重磅核藥獲批！能否助力國內(nèi)核藥創(chuàng)新按下“核按鈕”？

       核在醫(yī)學(xué)上的運(yùn)用之路，可是說是長路漫漫。早在19世紀(jì)末，就已經(jīng)提出了在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域運(yùn)用**物質(zhì)的理論，但研發(fā)之路異常艱難。直到20世紀(jì)40年代**同位素才正式在臨床運(yùn)用。我國的核醫(yī)學(xué)起步較晚，特別是核藥，甚至出現(xiàn)很長一段時(shí)間的發(fā)展停滯，與歐美存在較大的差距。

       由于核藥涉及**，使得這個(gè)品種成為特殊的存在，研發(fā)、生產(chǎn)、使用都受到嚴(yán)格管控，因而形成了極高的壁壘。然而最近，隨著一款重磅核藥的獲批，核藥市場(chǎng)也正式迎來一位新參與者。

       終結(jié)雙寡頭時(shí)代

       近日，遠(yuǎn)大醫(yī)藥發(fā)布公告稱，其聯(lián)營公司Sirtex的SIR-Spheres釔[90Y]微球注射液獲得國家藥監(jiān)局頒發(fā)的藥品注冊(cè)證書，獲批的首 個(gè)適應(yīng)癥為用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的不可手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療。

       據(jù)悉，釔[90Y]微球注射液早在2002年就已經(jīng)獲FDA和EMA批準(zhǔn)上市，截止目前仍是全球唯一一款用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移選擇性內(nèi)放射治療的產(chǎn)品。上市20年間，釔[90Y]微球注射液累計(jì)治療全球超12萬患者，其安全性和有效性獲得了廣泛的臨床認(rèn)可，被多個(gè)權(quán)威組織機(jī)構(gòu)發(fā)布的指南推薦治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。

       遠(yuǎn)大醫(yī)藥于2018年聯(lián)合鼎暉以14億美元的價(jià)格收購了Sirtex，之后引進(jìn)了SIR-Spheres釔[90Y]微球注射液。2021年9月，Sirtex在遠(yuǎn)大醫(yī)藥的協(xié)助下，依托海南自由貿(mào)易港博鰲樂城國際旅游醫(yī)療先行區(qū)的境外已上市醫(yī)療器械先行先試的政策，順利完成了SIR-Spheres釔[90Y]微球注射液原發(fā)性肝癌適應(yīng)癥的中國首 例特許準(zhǔn)入。

       這一獲批不僅彌補(bǔ)了結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移局部治療的空白，標(biāo)志中國肝 臟惡性腫瘤領(lǐng)域迎來了全新國際化精準(zhǔn)介入治療方案，同時(shí)也終結(jié)了中國核藥市場(chǎng)雙寡頭時(shí)代，迎來了“三足鼎立”的競(jìng)爭(zhēng)格局。

       自2018年開始，遠(yuǎn)大醫(yī)藥聯(lián)通過Sirtex、Telix以及德國ITM公司，在抗腫瘤領(lǐng)域逐漸搭建了具有國際化一流水平的核藥診療平臺(tái)，在全球核藥領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了全產(chǎn)業(yè)鏈，包括研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、監(jiān)管資質(zhì)等多領(lǐng)域的全方位布局。

       在此之前，中國同輻和東誠藥業(yè)長久地占據(jù)著國內(nèi)核藥市場(chǎng)的主導(dǎo)地位，獲批產(chǎn)品多，市場(chǎng)份額多。

       在可以預(yù)見的未來，我國的核藥領(lǐng)域越發(fā)熱鬧起來。

       被不斷筑高的護(hù)城河

       核藥，即核醫(yī)學(xué)使用的含有**核素、用于診斷和治療的特殊藥物，也稱為**藥（radiopharmaceuticals）。根據(jù)應(yīng)用于診斷核醫(yī)學(xué)還是治療核醫(yī)學(xué)，**藥物也相應(yīng)分為診斷用**藥物和治療用**藥物。

       診斷用核藥是通過口服、吸入或注射等途徑進(jìn)入體內(nèi)后，利用**藥物示蹤原理，根據(jù)藥物在臟器中的分布情況及時(shí)間與**改變的差異，獲得診斷信息。主要包括氟（18F）標(biāo)記物（應(yīng)用于PET-CT）、锝（99mTc）標(biāo)記物（應(yīng)用于SPECT）等。

       治療用核藥是指能夠高度選擇性濃集在病變組織，產(chǎn)生局部電離輻射生物效應(yīng)，抑制或破壞病變組織，從而發(fā)揮治療作用。主要用于腫瘤、甲亢、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤骨轉(zhuǎn)移引發(fā)的骨痛等，包括碘（131I和125I）標(biāo)記物、镥（177Lu）標(biāo)記物等。

       無論是診斷還是治療，核藥的主要原理都與藥物的**有關(guān)聯(lián)。而當(dāng)今使用的**核素主要通過反應(yīng)堆和加速器生產(chǎn)，部分可以通過**核素發(fā)生器和核燃料后處理獲得。

       因此，核原料一般由國家經(jīng)營，獲取核原料需要較高的生產(chǎn)水平和管理水平，所以核藥領(lǐng)域有“雙高”的特點(diǎn)，即進(jìn)入壁壘高、行業(yè)集中度高。

       根據(jù)已有數(shù)據(jù)推算，2018年，中國核醫(yī)藥市場(chǎng)約50億元，到2022年預(yù)計(jì)達(dá)到110億元，年復(fù)合增長率達(dá)到20%。

       其中，根據(jù)2020年年報(bào)，中國同輻核藥收入29.7億元，市占率約為40%；東誠藥業(yè)核藥收入9.3億元，市占率約為20%。

       中國同輻旗下?lián)碛性痈呖啤⒃涌婆d、中核高通、寧波君安和中核海得威等子公司，多個(gè)產(chǎn)品的市占率均為國內(nèi)第一，碘[131I]化鈉口服溶液、氯化鍶[89Sr]注射液市占率超90%；氟[18F]脫氧葡糖注射液超80%；锝[99mTc]標(biāo)記注射液超70%等。

       東誠藥業(yè)于2015年先后并購云克藥業(yè)、上海欣科、益泰醫(yī)藥和安迪科等，進(jìn)入了高技術(shù)壁壘和高盈利能力的核醫(yī)藥領(lǐng)域。經(jīng)過近幾年的并購重組，現(xiàn)已初步形成以云克藥業(yè)為代表的治療類**藥物生產(chǎn)平臺(tái)，以上海益泰為代表的**藥物研發(fā)平臺(tái)，以東誠欣科為代表的**藥物即時(shí)標(biāo)記與配送平臺(tái)，以南京安迪科為代表的正電子藥物生產(chǎn)配送平臺(tái)。

       雙寡頭在搶占市場(chǎng)份額的同時(shí)，還在不斷地構(gòu)筑護(hù)城河。

       因?yàn)楹怂幈仨毧紤]**核素半衰期，部分短半衰期的核藥（如18F半衰期為109.8分鐘、99mTc半衰期為6.01小時(shí)）無法像普通藥物一樣進(jìn)行大量生產(chǎn)后存儲(chǔ)然后長距離運(yùn)輸醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷售，因此短半衰期核藥物生產(chǎn)地點(diǎn)必須靠近醫(yī)療機(jī)構(gòu)，根據(jù)需求進(jìn)行即時(shí)生產(chǎn)、配送和使用。

       因此核藥房成為核醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)構(gòu)筑護(hù)城河的關(guān)鍵。

       核藥房建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，審批周期長，需投入5000萬元左右。據(jù)了解，核藥房環(huán)評(píng)和建設(shè)需要一年半，拿證需要一年半，擁有很強(qiáng)的壁壘。中國同輻擁有17個(gè)核藥房，以锝標(biāo)為主，氟標(biāo)有8個(gè)，東誠藥業(yè)有14個(gè)核藥房，均為锝標(biāo)。兩者核藥房還在不斷地大幅擴(kuò)建中。

       不僅如此，中國同輻和東城藥業(yè)正著手進(jìn)行核藥房之間整合，進(jìn)行戰(zhàn)略卡位。同時(shí)，雙方也正在實(shí)現(xiàn)旗下不同企業(yè)之間資源、渠道、產(chǎn)品共享，未來短半衰期核素藥物如果想打入中國市場(chǎng)，則必須借助國內(nèi)核藥房網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行生產(chǎn)和銷售，一旦整合完成，雙寡頭的市場(chǎng)地位將更加穩(wěn)固。

       創(chuàng)新進(jìn)行時(shí)

       海外核藥市場(chǎng)起步早，1951年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首 個(gè)核藥碘[131I]，將其列入甲狀腺病人的使用藥物?，F(xiàn)在，全球誕生了諾華、GE、Cardinalhealth、UPPI、RadioMedix、Lantheus等多個(gè)核藥領(lǐng)先企業(yè)，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了50多款核藥，前列腺癌治療藥物Xofigo、**標(biāo)記的生長抑素類似物L(fēng)utathera等是全球核藥明星產(chǎn)品。

       但是，多年來中國核藥創(chuàng)新藥研發(fā)幾乎停滯，近幾年沒有一例創(chuàng)新型核藥獲批。

       問題出在多個(gè)方面，監(jiān)管層面上存在法規(guī)體系與國際不接軌、不能適應(yīng)**藥物特點(diǎn)等問題。按照前幾年出臺(tái)的規(guī)定，藥品注冊(cè)過程中的實(shí)驗(yàn)階段要求在GLP實(shí)驗(yàn)室里完成。同時(shí)**藥物又必須符合輻射安全監(jiān)管的體系。但多年來我國并沒有既可以處理**材料，又具備GLP資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室，這就影響到**藥品新藥的研發(fā)和申報(bào)。

       好消息是，2021年以來，隨著政策春風(fēng)持續(xù)推動(dòng)，核醫(yī)學(xué)行業(yè)發(fā)展按下了快進(jìn)鍵。

       2021年6月，國家原子能機(jī)構(gòu)聯(lián)合科技部等八部委聯(lián)合發(fā)布《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃(2021-2035年)》，這是我國首 個(gè)針對(duì)核技術(shù)在醫(yī)療衛(wèi)生應(yīng)用領(lǐng)域發(fā)布的綱領(lǐng)性文件，指出到2025年，一批醫(yī)用同位素發(fā)展的關(guān)鍵核心技術(shù)取得突破，適時(shí)啟動(dòng)建設(shè)1-2座醫(yī)用同位素專用生產(chǎn)堆，實(shí)現(xiàn)常用醫(yī)用同位素的穩(wěn)定自主供應(yīng)；到2035年，積極推動(dòng)醫(yī)用同位素“走出去”。

       基于市場(chǎng)的需要和政策支持，相關(guān)企業(yè)正在快馬加鞭抓緊核藥創(chuàng)新的研制。

       目前中國同輻擁有7種在研的顯像診斷及治療用**藥品，其中二種處于臨床試驗(yàn)階段的**藥品（131I-MIBG注射液、氟[18F]化鈉注射液），一種待批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的治療用**藥品（鈀[103Pd]密封籽源），四種處于各研發(fā)階段的顯像診斷及治療用**藥品。

       東誠藥業(yè)平臺(tái)下主要研發(fā)產(chǎn)品有[188Re]-HEDP注射液，主要用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的鎮(zhèn)痛治療，目前處于Ⅱb期臨床試驗(yàn)中；氟[18F]化鈉注射液為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷骨掃描顯像劑，目前已完成臨床試驗(yàn)前期準(zhǔn)備工作；釔90樹脂微球，正在開展藥理藥效、藥代動(dòng)力學(xué)、安全性等臨床前生物學(xué)評(píng)價(jià)工作。

       上文提到的遠(yuǎn)大醫(yī)藥重點(diǎn)布局的**藥物診療平臺(tái)現(xiàn)已擁有10款全球創(chuàng)新產(chǎn)品，包括釔[90Y]微球注射液及其余9款RDC藥物，涵蓋68Ga、177Lu、131I、90Y、89Zr、99mTc在內(nèi)的6種核素，適應(yīng)癥覆蓋肝癌、前列腺癌、透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胃腸胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤及惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等。

       其中，用于診斷前列腺癌的RDC藥物TLX591-CDx在美國和澳大利亞獲批上市，并在巴西獲得特別授權(quán)，準(zhǔn)許正式獲批前銷售；用于診斷透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的TLX250-CDx已獲FDA批準(zhǔn)突破性療法并于澳洲完成I期臨床研究首 例患者給藥；用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的TLX101已獲FDA孤兒藥資質(zhì)認(rèn)定。

       隨著政策放寬、資本加碼、人才增多、國產(chǎn)替代加速，我國核藥發(fā)展形勢(shì)正在持續(xù)向好。