輝瑞Paxlovid國(guó)內(nèi)緊急獲批 利好CDMO供應(yīng)商和國(guó)產(chǎn)口服藥？

       Paxlovid在全球范圍的緊急獲批，將使國(guó)內(nèi)凱萊英和博騰股份之類的CDMO供應(yīng)商獲益。

       2月11日，國(guó)家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定，按照藥品特別審批程序，進(jìn)行應(yīng)急審評(píng)審批，附條件批準(zhǔn)輝瑞公司新冠病毒治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝(即Paxlovid)進(jìn)口注冊(cè)。

       Paxlovid為口服小分子新冠病毒治療藥物，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者，例如伴有高齡、慢性腎 臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者?；颊邞?yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)用藥，使用中應(yīng)高度關(guān)注說(shuō)明書(shū)中列明的與其他藥物相互作用信息。國(guó)家藥監(jiān)局要求上市許可持有人繼續(xù)開(kāi)展相關(guān)研究工作，限期完成附條件的要求，及時(shí)提交后續(xù)研究結(jié)果。

圖1：Paxlovid藥物組合

       01

       Paxlovid的作用機(jī)理

       奈瑪特韋是一種SARS-CoV-2主要蛋白酶(Mpro)抑制劑，被稱為3C樣蛋白酶(3CLpro)或nsp5蛋白酶。其通過(guò)抑制SARS-CoV-2Mpro使其無(wú)法處理多蛋白前體，從而阻止病毒復(fù)制。奈馬特韋抑制重組SARS-CoV-2Mpro的活性，Ki值為3.1nM，IC50值為19.2nM。通過(guò)X射線晶體學(xué)發(fā)現(xiàn)奈馬特韋可直接與SARS-CoV-2Mpro活性位點(diǎn)結(jié)合。

       利托那韋是一種HIV-1蛋白酶抑制劑和CYP3A抑制劑。但對(duì)SARS-CoV-2Mpro沒(méi)有活性。利托那韋抑制CYP3A介導(dǎo)的奈瑪特韋代謝，導(dǎo)致奈瑪特韋血漿濃度增加。在藥物組合中，奈瑪特韋片是立即釋放的薄膜包衣片，每片含有150mg奈瑪特韋，利托那韋片是一種薄膜包衣片劑，每片含有100mg利托那韋。

圖2：奈瑪特韋（C23H32F3N5O4）

圖3：利托那韋（C37H48N6O5S2）

       自從Omicron成為優(yōu)勢(shì)毒株之后，新冠肺炎在全球市場(chǎng)進(jìn)一步傳播，2022年以來(lái)全球新增確診人數(shù)均值得到281萬(wàn)/日，使得我國(guó)外防輸入的風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)加大。Paxlovid療效顯著，近期在多個(gè)國(guó)家獲批。

       臨床研究表明，在癥狀發(fā)作后3天和5天內(nèi)接受Paxlovid治療的患者中，新冠患者的住院或死亡率分別降低了89%、88%，與安慰劑組相比病毒載量降低了10倍，同時(shí)體外數(shù)據(jù)顯示Paxlovid對(duì)Omicron變異毒株有效。Paxlovid自去年12月22日在美國(guó)緊急獲批后，五十多天內(nèi)獲得包括英國(guó)、德國(guó)、日本、新加坡等約40個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)。此次于中國(guó)獲批，也標(biāo)志著中國(guó)有了嚴(yán)格意義上的第一個(gè)新冠口服特 效藥。

       02

       Paxlovid在多國(guó)獲批

       利好國(guó)內(nèi)哪些制藥企業(yè)呢？

       Paxlovid雖然在新冠治療上療效顯著，但是短期面臨產(chǎn)能壓力。隨著Paxlovid不斷的放量，在這過(guò)程中，相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈產(chǎn)生巨大收益。根據(jù)輝瑞預(yù)計(jì)2022 Q1 Paxlovid產(chǎn)量為600萬(wàn)療程，2022 H1產(chǎn)量為3千萬(wàn)療程，全年為1.2億療程（業(yè)績(jī)指引大約在220億美元），可見(jiàn)Paxlovid的產(chǎn)能釋放大約需要半年的時(shí)間，在2022年上半年P(guān)axlovid的供應(yīng)是非常緊張的（在美國(guó)一個(gè)療程的費(fèi)用為530美元）。

       小分子中間體、API、制劑等相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈按照藥品生產(chǎn)成本的20%計(jì)算，輝瑞預(yù)測(cè)的業(yè)績(jī)220億美元，CDMO市場(chǎng)就接近250億元。受益于國(guó)內(nèi)疫情控制得當(dāng)、中間體、制劑等供應(yīng)鏈穩(wěn)定成熟的因素，國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)有望成為Paxlovid訂單的收益者。

       近期 ，CDMO企業(yè)博騰（6.81 億美元）、凱萊英（27.2 億人民幣）均披露獲得大額訂單，從金額、時(shí)間等細(xì)節(jié)推測(cè)可能均為輝瑞Paxlovid訂單。

       但是根據(jù)凱萊英發(fā)布的業(yè)績(jī)快報(bào)顯示，公司全年收入45.05~46.02億元，同比增長(zhǎng)43~48%，其中第四季度的收入為16.75~17.30億元，同比增長(zhǎng)57~62%，可見(jiàn)公司第四季度收入不包含Paxlovid訂單的合同收入，雖然2021年業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)與估值相比不及預(yù)期，2022年凱萊英的業(yè)績(jī)值得期待。

       同時(shí)，還需要注意存在的兩方面風(fēng)險(xiǎn)。一方面隨著國(guó)外疫情的逐漸控制，能否持續(xù)獲得國(guó)外訂單，另一方面國(guó)內(nèi)隨著CDE最近頒布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，在政策收緊疊加資本退潮的雙重壓力下，me-too藥物去產(chǎn)能的趨勢(shì)越來(lái)越明朗了，國(guó)內(nèi)訂單減少公司在國(guó)內(nèi)的收入可能會(huì)有一定程度的下降。2月15日，藥明康德的業(yè)績(jī)預(yù)告對(duì)2022年國(guó)內(nèi)me-too業(yè)務(wù)的預(yù)期也是負(fù)增長(zhǎng)，這也進(jìn)一步印證了這一風(fēng)險(xiǎn)。

       根據(jù)《十四五醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，創(chuàng)新產(chǎn)品和技術(shù)突破是未來(lái)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的新方向，所以這些創(chuàng)新藥研發(fā)的企業(yè)長(zhǎng)期看好，可能成長(zhǎng)的過(guò)程會(huì)有波折，但是整體向上的趨勢(shì)不變。

       03

       像新冠**一樣

       中國(guó)也需要一款自主研發(fā)的新冠口服藥物

       中國(guó)是擁有十四億人口的大國(guó)，**成功研發(fā)是我國(guó)面對(duì)疫情取得根本性勝利的關(guān)鍵。對(duì)于**的研發(fā)，國(guó)內(nèi)外民眾翹首以盼，中央高度重視，全國(guó)上下數(shù)千名相關(guān)領(lǐng)域的科學(xué)家全力以赴，推動(dòng)我國(guó)**研發(fā)工作取得積極進(jìn)展，充分體現(xiàn)了我們的制度優(yōu)勢(shì)，新冠口服藥的研發(fā)同樣體現(xiàn)了堅(jiān)持以人民健康為中心的戰(zhàn)略目標(biāo)，為了不被“卡脖子”，保障藥物的供應(yīng)穩(wěn)定，中國(guó)需要一款屬于自己的新冠口服藥物。

       君實(shí)生物于12月31日宣布，烏茲別克斯坦衛(wèi)生部已批準(zhǔn)其口服核苷類抗新冠病毒 藥物VV116的緊急使用授權(quán)，說(shuō)明了VV116有效性和安全性俱佳，VV116也成為繼開(kāi)拓藥業(yè)普克魯胺、默沙東Molnupiravir、輝瑞Paxlovid之后，全球第四款獲批用于新冠肺炎治療的口服藥物。

       VV116由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所、中國(guó)科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所、旺山旺水、中國(guó)科學(xué)院中亞藥物研發(fā)中心共同研發(fā)。VV116是一類抗病毒類藥物，其原理是通過(guò)靶向RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）抑制病毒RNA的合成。

       臨床前藥效學(xué)研究顯示，VV116在體外對(duì)SARS-CoV-2原始株和已知突變株都表現(xiàn)出顯著的抗病毒作用，在小鼠模型上，低劑量的VV116就可以將肺部滴度病毒降低至檢測(cè)線以下，可顯著改善肺組織病理變化，表現(xiàn)出較強(qiáng)勁的抗病毒功效。臨床前的藥代動(dòng)力學(xué)等研究結(jié)果顯示，VV116具有很高的口服生物利用度，其口服吸收后，迅速代謝為母體核苷，并在體內(nèi)組織廣泛分布。

       目前君實(shí)生物的VV116正在開(kāi)展全球多中心臨床研究，其中3項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的I期研究于近日完成，初步結(jié)果顯示臨床安全性良好，針對(duì)輕中度COVID-19患者的國(guó)際多中心II/III期臨床試驗(yàn)正在研究。另一產(chǎn)品 VV993（3CL 蛋白酶抑制劑）在臨床前階段，后續(xù)有和 VV116 聯(lián)用的潛力。VV116也是君實(shí)生物第二款成功“出海”的新冠藥物，此前君實(shí)生物新冠中和抗體JS016已與禮來(lái)合作，在美國(guó)獲得緊急使用授權(quán)。

       圖4：君實(shí)生物的項(xiàng)目管線

       從君實(shí)的產(chǎn)品研發(fā)管線布局可以看出，君實(shí)主要的研發(fā)領(lǐng)域集中在腫瘤、代謝疾病、自身免疫 、抗感染。這與《十四五醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中重點(diǎn)發(fā)展的創(chuàng)新產(chǎn)品和技術(shù)的目標(biāo)十分吻合。

       就在1月29日，君實(shí)發(fā)布了2021年年度業(yè)績(jī)預(yù)告，預(yù)計(jì)2021年年度實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入40.14億元，與上年同期相比增長(zhǎng)24.19億元，同比增長(zhǎng)151.68%，其中2021年度研發(fā)費(fèi)用為20.75億元，與上年同期相比增長(zhǎng)2.97億元，同比增長(zhǎng)16.7%，在利潤(rùn)虧損方面與上年同期相比減少虧損9.33億元，同比減少55.89%。這說(shuō)明已上市的藥物已經(jīng)開(kāi)始盈利，為公司創(chuàng)新藥的研發(fā)輸血。

       “十四五”期間君實(shí)將握有特瑞普利單抗（抗PD-1單抗）和新冠藥物（JS016和VV116）兩款重磅藥物，企業(yè)故事將會(huì)有很大的想象空間，期待君實(shí)早日實(shí)現(xiàn)扭虧為盈。

       總之，Paxlovid在全球范圍的緊急獲批，將使凱萊英和博騰股份之類的CDMO供應(yīng)商獲益。在國(guó)內(nèi)獲批，傳達(dá)出我國(guó)對(duì)新冠口服藥物的認(rèn)可，這也將激勵(lì)國(guó)內(nèi)新冠口服藥物的研發(fā)，這也將進(jìn)而利好CRO、CDMO企業(yè)。

       就像君實(shí)生物CEO李寧博士表示：“輝瑞口服藥獲批，君實(shí)感到振奮，說(shuō)明選擇的開(kāi)發(fā)道路是正確的，國(guó)家對(duì)口服藥在抗新冠尾聲和后新冠階段的價(jià)值是認(rèn)可的”。我們也同樣期待中國(guó)的新冠口服藥物早日上市。