子宮內(nèi)膜異位癥新藥開發(fā)：GnRH拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)和非激素靶點(diǎn)探索

       目前，EMs新藥的主要開發(fā)方向集中在抑制雌激素水平的GnRH拮抗劑，如艾伯維Elagolix、輝瑞Relugolix等。此外，涉足女性健康領(lǐng)域的代表企業(yè)還有拜耳和歐加隆。

       女性健康與其他疾病領(lǐng)域相比，受到的關(guān)注和投入的研發(fā)要少得多，經(jīng)常成為制藥公司撤資的領(lǐng)域。目前，仍有大量未滿足的臨床需求，特別是女性慢性疾病。

       子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）是指本該生長(zhǎng)在子宮腔內(nèi)的內(nèi)膜細(xì)胞，由于子宮腔通過輸卵管與卵巢、盆腔相通，使得內(nèi)膜細(xì)胞可經(jīng)由輸卵管進(jìn)入卵巢、盆腔及子宮鄰近區(qū)域異位生長(zhǎng)而造成的疾病。這是育齡期女性較為常見的臨床良性疾病，其發(fā)生率達(dá)10.0%，且呈明顯上升趨勢(shì)。主要癥狀包括嚴(yán)重的月經(jīng)痙攣、性 交疼痛、排尿或排便疼痛、下背部或腹部疼痛，對(duì)女性患者的情緒和整體生活質(zhì)量造成嚴(yán)重?fù)p害。在全球有多達(dá)1.76億女性遭受EMs困擾。

       在臨床上，治療目標(biāo)為更好的控制疼痛從而減少手術(shù)干預(yù)（例如，剖腹手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)）的次數(shù)，主要通過口服避孕藥、非甾體類抗炎藥、阿 片類藥物、促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑進(jìn)行控制疼痛。

       01 GnRH 拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)

       目前EMs新藥的主要開發(fā)方向還是集中在抑制雌激素水平的GnRH拮抗劑，艾伯維的Elagolix是首 個(gè)用于中重度子宮內(nèi)膜異位癥的GnRH拮抗劑，于2018年上市。GnRH拮抗劑通過結(jié)合和阻斷腦垂體中的GnRH受體，減少卵巢的雌激素生成，減少因雌激素刺激而造成的子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜異位癥生長(zhǎng)；此外，還能夠抑制刺激前列腺癌生長(zhǎng)的睪丸睪酮的生成。目前GnRH拮抗劑均有在子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥和前列腺癌的批準(zhǔn)。

       Elagolix是艾伯維目前其女性健康領(lǐng)域的主力產(chǎn)品之一，同時(shí)，還有另一款產(chǎn)品Oriahnn膠囊（由Elagolix、雌二醇和醋酸炔諾酮組成）已于2020年5月獲得FDA批準(zhǔn)。2021年艾伯維全年?duì)I收561.97億美元，Elagolix/Oriahnn的銷售額為1.45美元，同比增長(zhǎng)16.7%。

       在GnRH拮抗劑領(lǐng)域最 大的競(jìng)爭(zhēng)來自于另外兩個(gè)GnRH拮抗劑，輝瑞的Relugolix和ObsEva公司的linzagolix。Relugolix是第一個(gè)用于治療成人晚期前列腺癌的GnRH受體拮抗劑，于2020年12月22日獲批。2020年12月，輝瑞宣布和Myovant公司合作共同開發(fā)，Myovant將獲得高達(dá)42億美元付款，包括6.5億美元的前期付款。

       目前，relugolix 40mg聯(lián)合雌二醇1.0mg和乙酸炔諾酮0.5mg用于治療子宮內(nèi)膜異位癥已經(jīng)遞交上市申請(qǐng)，基于SPIRIT 1和2試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA的PDUFA目標(biāo)審評(píng)日期為 2022年5月6日。

       ObsEva公司的linzagolix最近備受關(guān)注，最新公布的III期試驗(yàn)結(jié)果顯示，200mg QD+激素加回療法（ABT）組在共同主要終點(diǎn)為3個(gè)月時(shí)患者痛經(jīng)和非經(jīng)期盆腔疼痛改善，均相對(duì)于安慰劑組達(dá)到顯著效果。

       三個(gè)GnRH 拮抗劑用于EMs試驗(yàn)結(jié)果

       三個(gè)GnRH拮抗劑目前沒有進(jìn)行頭對(duì)頭的試驗(yàn)，在橫向?qū)Ρ戎?，三個(gè)藥物在高劑量組療效相當(dāng)，但由于Relugolix和Linzagolix均有與激素聯(lián)合治療，骨密度降低風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)減少。Elagolix的高劑量?jī)H限于六個(gè)月的使用，這也限制了這一慢性病患者的使用時(shí)間，因此，EMs患者需要新的有效且不影響全身激素水平的子宮內(nèi)膜異位癥長(zhǎng)期治療方案。

       02 拜耳探索非激素相關(guān)靶點(diǎn)

       除了艾伯維和輝瑞以GnRH抑制劑進(jìn)入女性健康治療領(lǐng)域外，拜耳無疑是目前女性健康領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，目前主要已經(jīng)上市的產(chǎn)品為Visanne（dienogest），是一款選擇性孕激素受體激動(dòng)劑。2012年10月，拜耳和Evotec結(jié)成戰(zhàn)略研究聯(lián)盟，目標(biāo)是在5年內(nèi)確定3種用于非性激素治療子宮內(nèi)膜異位癥的小分子臨床候選藥物。

       目前進(jìn)展最快的是P2X3受體拮抗劑——Eliapixant。P2X3受體是嘌呤類受體家族中的配體門控離子通道。研究顯示，P2X3受體的過度活化與感覺神經(jīng)元的超敏化（hyper-sensitization）有關(guān)。損傷或感染引發(fā)的氣道和肺部神經(jīng)元超敏反應(yīng)可引起過度、持續(xù)和頻繁地咳嗽。

       此外P2X3受體還特異性表達(dá)在初級(jí)感受神經(jīng)元上，其高表達(dá)和激活可以導(dǎo)致慢性疼痛模型動(dòng)物的痛覺敏化，對(duì)生理性和病理性痛覺調(diào)節(jié)產(chǎn)生變化。在患有子宮內(nèi)膜異位癥的女性中，異位子宮內(nèi)膜中P2X3受體的表達(dá)升高。P2X3受體拮抗劑的遞送減少了外周痛覺。并且對(duì)外周疼痛的作用也轉(zhuǎn)化為子宮內(nèi)膜異位癥女性的疾病相關(guān)疼痛途徑在內(nèi)的內(nèi)臟疼痛。

       P2X3受體在感覺器官的作用

       P2X3受體拮抗劑越來越收到關(guān)注，主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是MSD的Gefapixant，在2022年1月20日已經(jīng)獲得日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）批準(zhǔn)用于難治性慢性咳嗽的治療，但這一適應(yīng)癥遭到美國(guó)FDA的拒絕。

       從公布出來的公告看可能還是與安全性有關(guān)，開發(fā)P2X3受體拮抗劑的一個(gè)主要問題是脫靶效應(yīng)，特別是與阻斷P2X2/3受體異三聚體相關(guān)的味覺變化。含P2X3亞基的受體主要在外周感覺神經(jīng)元上表達(dá)，P2X2受體主要在交感神經(jīng)元上表達(dá)，而P2X3和 P2X2受體在支配舌頭的神經(jīng)纖維上表達(dá)由于單獨(dú)阻斷P2X3受體同源三聚體可以達(dá)到抗傷害功效，并且P2X3和P2X2/3受體的非選擇性阻斷導(dǎo)致人類味覺感知的變化，因此開發(fā)高選擇性P2X3受體拮抗劑是其潛在的長(zhǎng)期安全和有效的臨床使用的關(guān)鍵。

       除此之外，拜耳還有其他針對(duì)EMs的三個(gè)產(chǎn)品處于I期階段，從目前公布的靶點(diǎn)看來，都在探尋非激素相關(guān)的靶點(diǎn)。

       拜耳用于EMs開發(fā)處于臨床階段的藥物

       03 分拆后的歐加隆擴(kuò)充管線

       女性健康藥物經(jīng)常成為制藥公司撤資的領(lǐng)域，之前不涉及女性健康管線的公司，大多通過收購(gòu)或者合作來進(jìn)行布局，包括此前的艾伯維和拜耳等。雖然在過去的幾年也有不少專注于女性健康的小型生物制藥公司上市，但歐加隆從默沙東重新單獨(dú)拆分運(yùn)營(yíng)和上市還是備受關(guān)注，其分拆后業(yè)務(wù)上主要涉及女性健康、經(jīng)典品牌醫(yī)院和零售業(yè)務(wù)等。

       2021年11月，歐加隆宣布以高達(dá)約9.54億美元收購(gòu)Forendo制藥，這是自分拆以來的第三項(xiàng)女性健康交易。主要是獲得用于EMs的處于臨床II期開發(fā)的化合物FOR-6219，是17β-羥類固醇脫氫酶1型（HSD17β1）抑制劑，旨在抑制離體子宮內(nèi)膜異位癥病灶中低效雌酮向高效雌二醇的轉(zhuǎn)化，稱為內(nèi)分泌學(xué)機(jī)制，雌二醇是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位病變擴(kuò)散并導(dǎo)致疼痛的原因。與目前藥物治療以系統(tǒng)性降低雌激素的方案不同，具有在靶組織中局部發(fā)揮作用而不影響全身激素水平的潛在能力，可能可以作為子宮內(nèi)膜異位癥的長(zhǎng)期治療方案。

       I期試驗(yàn)結(jié)果顯示，在Ia期，F(xiàn)OR-6219單次給藥從2mg到75mg，多次給藥至150mg，每天兩次，在絕經(jīng)后婦女中均顯示安全性良好和耐受。藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果與劑量成正比，并在3天內(nèi)血藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)，16-18小時(shí)的半衰期為每日一次給藥提供可能。在Ib期36名絕經(jīng)前健康女性在月經(jīng)增生期FOR-6219給藥14天，觀察到這些絕經(jīng)前婦女經(jīng)歷了持續(xù)正常的排卵月經(jīng)周期——顯示全身雌激素沒有受到影響。