箕星宣布aficamten在中國(guó)獲得突破性治療藥物認(rèn)定

       箕星藥業(yè)（下文簡(jiǎn)稱“箕星”），一家致力于為罹患嚴(yán)重危及生命疾病的中國(guó)患者提供創(chuàng)新藥物的臨床階段生物制藥公司今日宣布，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心授予 aficamten（CK-3773274片）治療癥狀性梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)的突破性治療藥物認(rèn)定。Aficamten由箕星的許可合作伙伴 Cytokinetics公司研發(fā)，是一種用于治療肥厚型心肌?。℉CM）的潛在新一代心肌肌球蛋白抑制劑。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)之前已經(jīng)向Cytokinetics授予aficamten用于治療癥狀性oHCM的突破性治療藥物認(rèn)定。

       國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心授予aficamten突破性治療藥物認(rèn)定，是認(rèn)可該藥物對(duì)中國(guó)oHCM患者群體帶來的潛在價(jià)值，并支持aficamten在中國(guó)的加速開發(fā)和審評(píng)。根據(jù)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，特別是aficamten針對(duì)癥狀性oHCM患者的全球2期臨床試驗(yàn)REDWOOD-HCM隊(duì)列1和隊(duì)列2的結(jié)果，藥品審評(píng)中心授予aficamten用于治療癥狀性oHCM這一嚴(yán)重危及生命疾病的突破性治療藥物認(rèn)定。目前用于癥狀性oHCM的治療手段非常有限，aficamten可能成為現(xiàn)有治療手段之外的潛在選擇。藥品審評(píng)中心對(duì)納入突破性治療藥物程序的藥物會(huì)優(yōu)先配置資源進(jìn)行溝通交流，并會(huì)加強(qiáng)指導(dǎo)并促進(jìn)藥物研發(fā)。獲得突破性治療藥物認(rèn)定的藥物還將有資格在新藥上市申請(qǐng)時(shí)獲得優(yōu)先審評(píng)審批，進(jìn)一步縮短審評(píng)審批時(shí)間，加速上市進(jìn)程。

       “我們感謝國(guó)家藥品監(jiān)督管理局授予aficamten突破性治療藥物認(rèn)定。 這一重要的監(jiān)管決定 (突破性治療藥物認(rèn)定) 使我們有可能加速aficamten的臨床開發(fā)，使飽受疾病困擾的oHCM患者獲益。 我們期待繼續(xù)與國(guó)家藥品監(jiān)督管理局緊密合作，根據(jù)與Cytokinetics的合作開展全球3期臨床試驗(yàn)SEQUOIA-HCM的中國(guó)隊(duì)列。” 箕星首席執(zhí)行官羅萬里（Joseph Romanelli）表示：“作為企業(yè)，我們的目標(biāo)是通過突破創(chuàng)新幫助提升中國(guó)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，這一突破性治療藥物認(rèn)定是我們持續(xù)探索中的又一個(gè)重要里程碑。”

       2021年12月，箕星宣布順利完成用于治療肥厚型心肌?。℉CM）的潛在新一代心肌肌球蛋白抑制劑aficamten中國(guó)1期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)是一項(xiàng)在中國(guó)健康受試者中進(jìn)行的、評(píng)價(jià)aficamten的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、1期研究。共28例受試者隨機(jī)分配并全部完成研究，總體展現(xiàn)了aficamten和安慰劑相似的良好耐受性以及與劑量成比例的藥代動(dòng)力學(xué)特性，這與先前在美國(guó)主要是健康高加索受試者中進(jìn)行的1期研究觀察到的結(jié)果相似。

       關(guān)于aficamten

       Aficamten 是一個(gè)在研的選擇性小分子心肌肌球蛋白抑制劑，通過全面的化學(xué)優(yōu)化來改善藥物治療指數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)特征，aficamten可成為潛在的新一代心肌肌球蛋白抑制劑。Aficamten減少每個(gè)心動(dòng)周期中活性肌球蛋白產(chǎn)力橫橋的數(shù)量，從而抑制與肥厚型心肌病 (HCM) 相關(guān)的心肌過度收縮。在臨床前模型中，Aficamten通過直接與心肌肌球蛋白在一個(gè)獨(dú)特和選擇性的變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，來降低心肌收縮力，從而阻止肌球蛋白進(jìn)入收縮狀態(tài)。Aficamten的新藥開發(fā)項(xiàng)目旨在評(píng)估其在HCM患者中提高運(yùn)動(dòng)能力、緩解疾病癥狀，以及對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能長(zhǎng)期影響的治療潛力。

       2020年7月，箕星與Cytokinetics, Incorporated（一家總部位于美國(guó)加州的處于新藥研發(fā)后期階段的生物技術(shù)公司）簽訂許可合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，Cytokinetics授予箕星在大中華地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化aficamten（之前稱之為CK-274）的獨(dú)家許可?；怯?020年9月向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提交了aficamten治療梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，并在2020年12月獲得批準(zhǔn)。

       關(guān)于肥厚型心肌病(HCM)

       肥厚型心肌病（HCM）是最常見的遺傳性心血管疾病，中國(guó)患病率為80/10萬，估算HCM患者超過150萬。HCM可導(dǎo)致勞力性呼吸困難、疲勞、胸痛、暈厥/先兆暈厥和運(yùn)動(dòng)能力受限。與疾病相關(guān)的死亡率大多可歸因于心源性猝死、心力衰竭和栓塞性卒中。HCM是青少年和運(yùn)動(dòng)員猝死的主要原因之一。心臟性猝死常見于10～35歲的年輕患者，心力衰竭死亡多發(fā)生于中年患者，HCM相關(guān)的心房顫動(dòng)導(dǎo)致的卒中則以老年患者多見。在三級(jí)醫(yī)療中心就診的HCM患者年死亡率為2%～4%。

       目前在中國(guó)尚未有直接針對(duì)HCM的獲批藥物，指南推薦的藥物治療是在經(jīng)驗(yàn)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行推薦的，主要包括β受體阻滯劑、維拉帕米、地爾硫卓和丙吡胺，然而，這些藥物原本用于其他疾病，并非針對(duì)HCM的根本病理機(jī)制即心肌過度收縮，通常也不能阻止疾病進(jìn)展，且有明顯的不良反應(yīng)，丙吡胺也尚未在中國(guó)上市。對(duì)于那些無論靜息還是激發(fā)時(shí)LVOT-G ≥ 50mmHg， 伴有嚴(yán)重癥狀且藥物治療無效的oHCM患者，室間隔消減治療（室間隔心肌切除術(shù)和經(jīng)皮室間隔酒精消融術(shù)）可能是有效的，然而，這些手術(shù)無法得到廣泛應(yīng)用，且存在包括死亡的風(fēng)險(xiǎn)。總之，目前可用的治療方法均不能直接解決疾病的根本原因，即心肌過度收縮。

       關(guān)于REDWOOD-HCM

       Aficamten 的突破性治療藥物認(rèn)定主要基于REDWOOD-HCM（Randomized Evaluation of Dosing With CK-274 in Obstructive Outflow Disease in HCM-在流出道梗阻的HCM中CK-274給藥劑量的隨機(jī)評(píng)估）研究中隊(duì)列1和 2 的結(jié)果，是aficamten在癥狀性oHCM患者中開展的一項(xiàng)2期臨床研究，研究結(jié)果于2021年9月在美國(guó)心力衰竭協(xié)會(huì) (HFSA) 年度學(xué)術(shù)會(huì)議上發(fā)表。研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，aficamten治療10周后，平均靜息左室流出道壓力梯度(LVOT-G)和valsalva動(dòng)作后的平均LVOT-G均較基線顯著降低。與安慰劑相比，絕大多數(shù)接受aficamtenen治療的患者實(shí)現(xiàn)了治療目標(biāo)，定義為在第 10 周時(shí)靜息梯度 <30 mmHg 和Valsalva動(dòng)作后梯度 <50 mmHg。接受aficamten 治療的患者也觀察到心力衰竭癥狀的改善和NT-proBNP（心室壁應(yīng)力的生物標(biāo)志物）的降低。在REDWOOD-HCM研究中，總體而言使用aficamten治療的耐受性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑相似。沒有發(fā)生和aficamten相關(guān)的嚴(yán)重不良事件和治療中斷。

       關(guān)于SEQUOIA-HCM

       SEQUOIA-HCM是一項(xiàng)在有癥狀的梗阻性肥厚型心肌病患者中進(jìn)行的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心雙盲的3期研究。約270例合格患者將以1:1的比例隨機(jī)接受aficamten或安慰劑治療24周。使用超聲心動(dòng)圖指導(dǎo)劑量滴定，以遞增方式給予5、10、15或20 mg aficamten或匹配的安慰劑。SEQUOIA-HCM計(jì)劃采用靈活的的給藥方案對(duì)患者進(jìn)行劑量調(diào)整，從而使治療個(gè)性化并最 大限度發(fā)揮aficamten的治療效應(yīng)。

       SEQUOIA-HCM的研究主要目的是通過從基線至第24周心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（CPET）確定的最 大攝氧量（pVO2）變化以評(píng)價(jià)aficamten對(duì)癥狀性oHCM患者運(yùn)動(dòng)能力的影響。次要終點(diǎn)包括從基線至第12周和第24周堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷-臨床綜合評(píng)分（KCCQ-CSS）的變化，紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)改善≥1級(jí)的患者比例，Valsalva動(dòng)作后左室流出道壓力階差（LVOT-G）的變化，Valsalva動(dòng)作后LVOT-G<30 mmHg的患者比例以及CPET期間總工作負(fù)荷的變化。SEQUOIA-HCM研究預(yù)期在2022年初啟動(dòng)。

       關(guān)于箕星

       箕星是一家總部位于中國(guó)上海的生物制藥公司，致力于將創(chuàng)新科學(xué)和藥物帶給罹患嚴(yán)重危及生命疾病的中國(guó)患者。箕星由RTW Investments, LP于2019年投資創(chuàng)立，與全球多家生物技術(shù)公司開展合作，通過獨(dú)特、創(chuàng)新治療藥物的開發(fā)和商業(yè)化，應(yīng)對(duì)心血管和眼科等疾病領(lǐng)域尚未滿足的醫(yī)療需求。憑借強(qiáng)勁且不斷壯大的產(chǎn)品管線、經(jīng)驗(yàn)豐富的管理團(tuán)隊(duì)和以患者為中心的理念，箕星將為大中華地區(qū)的患者群體帶來持久而深遠(yuǎn)的影響。

       參考文獻(xiàn)

       中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭專業(yè)委員會(huì), 中華心力衰竭和心肌病雜志編輯委員會(huì). 中國(guó)肥厚型心肌病管理指南2017. 中華心力衰竭和心肌病雜志. 2017; 1(2): 65-86.

       中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)中國(guó)成人肥厚型心肌病診斷與治療指南編寫組, 中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 中國(guó)成人肥厚型心肌病診斷與治療指南. 中華心血管病雜志. 2017;45(12): 1015-1031.

       Ommen SR et al. 2020 AHA/ACC Guideline for the Diagnosis and Treatment of Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. 2020 Dec 22;142(25):e533-e557.

       Cytokinetics官網(wǎng).