淺談藥物共晶技術(shù)——為難溶性藥物提供解決方案

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作者：四月的雨來源：藥渡

2022-02-16

口服給藥是一種常見的、受歡迎的、無痛的并且易于操作的給藥方式。在口服劑型中，固體劑型是使用最多的。固體劑型在生產(chǎn)過程中不需要無菌環(huán)境，可以以相對簡單、低成本、高效益的工藝方式獲得，并且具有較高的物理化學(xué)穩(wěn)定性。

PART. 01

概述

眾所周知，溶出度通常是固體劑型藥物在胃腸道吸收的限速步驟，原料藥水溶性是影響制劑體內(nèi)外質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)。然而，目前正在使用和開發(fā)的許多藥物水溶性都較差。因此，為了獲得更快速和更完全的吸收性能，目前已經(jīng)有許多方法來提高這些難溶性藥物的溶解度。如無定形固體分散體、微米和納米粒、成鹽、共晶體、包合物、液態(tài)微丸等。這些方法中的每一個都有各自的優(yōu)缺點。

另一方面，文獻(xiàn)中使用共晶混合物作為提高藥物溶解度方法的研究很少，因為很難預(yù)測共晶物的溶解度。目前共晶體系在藥物應(yīng)用方面仍處于初步開發(fā)階段。

PART. 02

歷史及近期研究

第一份使用共晶混合物改善藥物溶解度和生物利用度的報告始于1961年，當(dāng)時Sekiguchi和Obi發(fā)現(xiàn)了磺胺噻唑和尿素之間共晶混合物的形成。當(dāng)藥物顆粒暴露于溶解介質(zhì)中時，作為高水溶性載體的尿素溶解后，發(fā)現(xiàn)了磺胺噻唑溶解度增強(qiáng)。從這以后，陸陸續(xù)續(xù)開啟了有關(guān)共晶的研究。

自Sekiguchi和Obi報告了第一種共晶混合物以來，相對于其他藥物體系（例如納米顆粒和非晶固體分散體），共晶這一方面的研究相對較少。從下圖可以看出，在80年代和90年代，大量的論文都是關(guān)于使用固體分散體技術(shù)提高難溶性藥物的溶解度。

1961年至今發(fā)表關(guān)于使用共晶技術(shù)的著作數(shù)量

圖1. 1961年至今發(fā)表關(guān)于使用共晶技術(shù)的著作數(shù)量

然而自2016年以來，涉及使用共晶混合物增加藥物溶解度的著作數(shù)量大幅增加。在最近的出版物中，還使用了其他親水載體，特別是不同類型的有機(jī)酸，例如己二酸、琥珀酸、抗壞血酸、富馬酸和丙二酸等。

表1. 共晶混合物溶解度以及溶解速率改善效果

共晶混合物溶解度以及溶解速率改善效果

大家對藥物共晶關(guān)注的增加可能與以下一些因素有關(guān)：

（1）制備方法成本低，易于生產(chǎn)和放大；

（2）共晶不被視為新的分子實體，因此不需要臨床試驗；

（3）在共晶系統(tǒng)中，兩種成分均以結(jié)晶形式存在，與非晶態(tài)材料相比，結(jié)晶形式高度穩(wěn)定；

（4）越來越多的研究強(qiáng)調(diào)了使用共晶混合物的優(yōu)勢，從而吸引制藥行業(yè)的注意。

PART. 03

物理化學(xué)和微觀結(jié)構(gòu)特性

共晶混合物的主要特性是兩種成分在較低的溫度下同時熔化，與獨立的成分相比，共晶混合物可以被認(rèn)為是緊密的物理混合，具有很高的熱力學(xué)特性。

熔化溫度Tm、熔化焓ΔHf和熔化熵ΔSf等熱力學(xué)參數(shù)影響溶解度。根據(jù)范特霍夫反應(yīng)，共晶混合物ΔHf的降低表明共晶混合物的溶解度在熱力學(xué)上有所增加。

PART. 04

共晶混合物溶解度和溶出速率評估

共晶混合物形成后藥物水溶性的改善通常通過測定共晶混合物的溶解度、溶解速率或固有溶解速率（IDR）來評估。與單個藥物相比，共晶混合物的溶解度、溶解速率表現(xiàn)出改善。然而，溶解度增加的機(jī)理目前沒有完全清楚。下圖總結(jié)了一些主要的因素。

共晶混合物溶解度增加主要因素

圖2. 共晶混合物溶解度增加主要因素

對于磺胺噻唑和尿素的共晶混合物，可能由于使用高水溶性載體（尿素）、減小藥物顆粒大小以及藥物晶體在介質(zhì)中更好的潤濕性，所有這些因素都有助于加快磺胺噻唑的溶解速度。

PART. 05

共晶混合物的制備方法

第一種獲得共晶混合物的方法是藥物和載體同時熔化，然后冷卻直到凝固、粉碎并篩分。這項技術(shù)需要兩種成分的混合，并加熱到兩種成分最高熔融溫度以上，由于溫度較高，必須考慮到原料在此溫度下是否發(fā)生降解。

第二種方法是溶劑蒸發(fā)法，此方法將兩種成分都溶解在一種有機(jī)溶劑中，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)。除了溶劑蒸發(fā)法，也可以使用噴霧干燥法制備共晶混合物。噴霧干燥法的主要優(yōu)點是易于放大。溶劑蒸發(fā)法雖然很常見，但也有一些缺點，如使用有機(jī)溶劑。使用此方法進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)需要的溶劑量較大，會造成較高的生產(chǎn)成本和耗時。蒸發(fā)溶劑類型和速率也會對產(chǎn)物的微觀結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，可能會改變產(chǎn)品性能。

第三種方法是機(jī)械法，例如研磨，該方法被廣泛用于獲得共晶混合物。研磨法主要通過破壞和形成氫鍵來誘導(dǎo)共晶形成。

第四種方法是液體輔助研磨法，也是常用的一種方法。例如，使用研缽研磨化合物，然后添加少量有機(jī)溶劑作為催化劑或潤滑劑。研磨產(chǎn)生一定的能量，使兩種組分之間產(chǎn)生微弱的分子間相互作用。與純研磨相比，液體輔助研磨具有高效的優(yōu)點。

共晶混合物主要制備方法

圖3. 共晶混合物主要制備方法

PART. 06

共晶混合物的表征

共晶混合物的表征仍然是一個挑戰(zhàn)，因為共晶混合物熔點降低是共晶形成的唯一指標(biāo)。目前最廣泛使用的技術(shù)是差示掃描量熱法（DSC）、粉末X射線衍射分析（PXRD）以及傅里葉變換紅外光譜法（FTIR）。

共晶混合物固態(tài)表征

圖4. 共晶混合物固態(tài)表征

PART. 07

總結(jié)

共晶混合物適用于增加水溶性差的口服藥物的溶解度。此外，共晶混合物還具有其他優(yōu)點。例如，與無定形固體分散體相比，共晶混合物的主要優(yōu)點之一是兩種組分都是結(jié)晶形式，穩(wěn)定性更好，利于制造以及儲存。另一個優(yōu)點是共晶混合物可以通過簡單且低成本的方法獲得，并且易于放大。

但是目前對共晶混合物微觀結(jié)構(gòu)的研究仍然是一個挑戰(zhàn)，也需要進(jìn)一步探索。相信在不久的將來，我們對于共晶混合物的研究會愈加深入，共晶技術(shù)也將更好地應(yīng)用于藥物制劑中。

參考文獻(xiàn):

[1] Bazzo G C , Pezzini B R , Stulzer H K . Eutectic mixtures as an approach to enhance solubility, dissolution rate and oral bioavailability of poorly water-soluble drugs[J]. International Journal of Pharmaceutics, 588.

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