抗實體瘤“黑科技”——TIL療法全球研發(fā)全景圖

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       腫瘤治療方式

       手術(shù)、放療和化療是癌癥治療的三大基石，免疫療法掀起了癌癥治療的一場革命，這種療法能持久清除殘留在體內(nèi)的少量的、播散的腫瘤細(xì)胞且能提高機(jī)體因放、化療而受損的免疫功能，與常規(guī)三大療法聯(lián)合應(yīng)用顯示出互補(bǔ)的優(yōu)勢。

       經(jīng)過大量臨床實踐，免疫治療在多種腫瘤治療中展示了其良好的應(yīng)用前景，可以提高治療效果，延長病患生存時間，改善腫瘤患者的生活狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，有望達(dá)到長期帶瘤生存或徹底治愈腫瘤的目標(biāo)。

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       腫瘤的免疫治療分類

       免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/L1)

       腫瘤**（provenge，cimavax）

       過繼性免疫細(xì)胞治療（CAR-T）：通過采集人體自身免疫細(xì)胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)，使其數(shù)量擴(kuò)增成千倍增多，或增加靶向性殺傷功能，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而來殺滅血液及組織中的病原體、癌細(xì)胞、突變的細(xì)胞。不直接用外力攻擊癌細(xì)胞，但它通過培養(yǎng)和處理患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞來攻擊和處理癌細(xì)胞，與傳統(tǒng)療法有很大的不同。使用自己的細(xì)胞沒有明顯副作用，它們也可以與三種主要治療方法相結(jié)合，協(xié)同治療，提高癌癥患者的生存率。

       非特異性免疫調(diào)節(jié)劑。

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       過繼細(xì)胞免疫治療的分類

       正常情況下，我們的免疫系統(tǒng)能夠識別和消除已被感染或受損的細(xì)胞以及已癌變的細(xì)胞。這是因為我們體內(nèi)被稱為殺傷性T細(xì)胞的免疫細(xì)胞能夠識別癌細(xì)胞表面成為抗原的標(biāo)記物。過繼性細(xì)胞免疫療法主要利用了這種天然能力，可以通過不同的方式進(jìn)行治療。

       1）非特異性療法：沒有明確的免疫細(xì)胞靶點(diǎn)，是從整體上提高人體免疫力而達(dá)到緩解腫瘤癥狀的非特異性療法，如NK細(xì)胞療法；

       2）特異性療法：具有明確的靶點(diǎn)和機(jī)制，能通過激活或者抑制明確靶點(diǎn)來實現(xiàn)免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫激活，如TCR、CAR療法。

       目前國際上取得重大研究進(jìn)展的四類過繼性細(xì)胞療法：

       腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）治療

       工程T細(xì)胞受體（TCR）治療

       嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法

       自然殺手（NK）細(xì)胞療法

       1 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）治療

       由于癌細(xì)胞非常狡猾，會利用一些諸如“喊停”（讓免疫細(xì)胞無法攻擊自己）或“致盲”（讓免疫細(xì)胞視而不見）的手段，阻止免疫細(xì)胞識別、消滅自己——這就是所謂的“免疫逃逸”。

       像當(dāng)前大熱的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1、PD-L1等），主要針對的就是那些“喊停”手段，通過藥物可以讓免疫大軍掙脫束縛，順利去攻擊癌細(xì)胞；CAR-T療法，則是直接從人體提取一部分免疫細(xì)胞，通過基因工程技術(shù)，生產(chǎn)出配備有精準(zhǔn)定位的“轉(zhuǎn)基因士兵”，讓它們能靶向到特定癌細(xì)胞，之后對此類士兵大量擴(kuò)增，并回輸?shù)饺梭w中，開始攻擊癌細(xì)胞。

       而TIL療法則與上述二者皆有不同，屬于另辟蹊徑（但與CAR-T有類似之處）。

       在癌細(xì)胞的“喊停”和“致盲”手段下，雖然大多數(shù)免疫細(xì)胞無法攻擊癌細(xì)胞，但在免疫大軍中，總會有一些智商特別高、戰(zhàn)斗力特別強(qiáng)的“兵王”，能夠克服癌細(xì)胞的種種陰險手段，識別癌細(xì)胞的多個靶點(diǎn)，從而殺向腫瘤。

       這類細(xì)胞便是TIL療法的核心——腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞。

       TIL——是腫瘤間質(zhì)中的異質(zhì)性淋巴細(xì)胞，包括T細(xì)胞及NK細(xì)胞等。這些細(xì)胞是機(jī)體在發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的癌細(xì)胞后調(diào)動免疫大軍中深入到腫瘤組織內(nèi)部，對腫瘤有最強(qiáng)的識別、抵抗和攻擊作用的一支“超能敢死隊”。到達(dá)腫瘤內(nèi)部后，通過釋放細(xì)胞毒素直接殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，TIL還能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，提高機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。

       和CAR-T一樣，TILs屬于過繼性免疫治療的一種，但是這是一種趕超CAR-T的新型實體瘤T細(xì)胞療法。

       當(dāng)1985年Rosenberg教授在利用IL-2 治愈第一個病人后，他迅速意識到IL-2激活了一類免疫細(xì)胞。那么第一步就是在“案發(fā)現(xiàn)場”尋找武器，自然而然地開始在“腫瘤浸潤細(xì)胞”中開始了實驗。從1986年動物實驗證明TIL有效，到1988年發(fā)表的第一個TIL臨床試驗結(jié)果，20個入組的melanoma病人中，11個有objective regression! 可以說腫瘤細(xì)胞治療的偉大時代在那一刻開啟了。

       2 工程T細(xì)胞受體（TCR）治療

       不幸的是，并非所有患者都有能夠識別出腫瘤的T細(xì)胞。對于這些患者，醫(yī)生可以采用一種稱為工程T細(xì)胞受體（TCR）治療的方法。

       這種方法通過從患者身上獲取T細(xì)胞，激活和擴(kuò)增這部分抗腫瘤T細(xì)胞的同時，還可以為T細(xì)胞配備新的T細(xì)胞受體，使其能夠識別特定的癌癥抗原。醫(yī)生可以通過這種方法為每個患者的腫瘤和不同類型的T細(xì)胞選擇最合適的靶點(diǎn)進(jìn)行工程改造，可以使治療個體化，并為患者提供更大的緩解希望。

       3 CAR-T：嵌合抗原受體T細(xì)胞

       在CAR-T細(xì)胞療法中，在體外經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞對一些血源性癌癥非常有效，但不能有效區(qū)分癌細(xì)胞和非癌細(xì)胞，因此盡管它們提供了重要的好處，但它們并不適用于所有形式的癌癥。在實體瘤患者中，這些T細(xì)胞可能導(dǎo)致破壞性的、甚至是致命的副作用。

       4 自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)

       NK細(xì)胞不同于T、B細(xì)胞，是一類無需預(yù)先致敏就能非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的淋巴細(xì)胞。NK細(xì)胞是人體抗擊癌細(xì)胞和病毒的第一道防線，主要分布在人體的血液、肝、脾、骨髓等部位，它具有細(xì)胞**效應(yīng)，能自發(fā)殺傷腫瘤細(xì)胞和病原體，并參與機(jī)體的抗腫瘤免疫監(jiān)視和免疫應(yīng)答。

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       細(xì)胞療法的對比

       表1. 免疫細(xì)胞來源和培養(yǎng)過程對比

       TILs與CAR-T、TCR-T是基于T細(xì)胞的三大療法，是完全不同于傳統(tǒng)細(xì)胞療法的一類新型療法。其中TILs療法又是一種趕超CAR-T的新型實體瘤T細(xì)胞療法。

       首先，TIL的免疫細(xì)胞來自于腫瘤組織，而其他細(xì)胞免疫療法大部分來取自血液。據(jù)估計，腫瘤里分離出的免疫細(xì)胞，有60%以上能識別腫瘤；而血液里面分離的免疫細(xì)胞，不到0.5%——這直接決定了免疫細(xì)胞識別腫瘤的能力。

       其次，這種新型的療法不是像傳統(tǒng)的簡單地擴(kuò)增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準(zhǔn)這些突變的T細(xì)胞，最后提取出專門患者腫瘤中細(xì)胞突變的T細(xì)胞，這些細(xì)胞具有精準(zhǔn)識別癌細(xì)胞的能力。相比之下，CAR-T和TCR-T中用于治療的T細(xì)胞是通過基因轉(zhuǎn)染技術(shù)改造的外周血T細(xì)胞，是進(jìn)行修飾而非篩選培養(yǎng)，因此，精準(zhǔn)識別的能力與TIL細(xì)胞相差甚遠(yuǎn)。

       最后，TILs療法擴(kuò)增數(shù)量龐大。TILs細(xì)胞經(jīng)過分離篩選后，會加入白細(xì)胞介素2進(jìn)行培養(yǎng)，增加免疫細(xì)胞存活的幾率，最 大限度地擴(kuò)增免疫細(xì)胞，達(dá)到數(shù)百億至數(shù)千億級別，確保T細(xì)胞的有效性和活性后重新注入到患者體內(nèi)，這意味著體內(nèi)的抗癌“兵力”大大增強(qiáng)。

       表2. 三大免疫療法單次注輸細(xì)胞數(shù)量

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TIL療法流程

       圖1. TIL細(xì)胞療法主要流程

       TIL治療是如何進(jìn)行的？

       獲取患者腫瘤組織

       將組織送往專門的實驗室，加工組織，分離出腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞

       體外培養(yǎng)、增殖、收集等

       低溫保存制劑，送回治療機(jī)構(gòu)

       患者接受短期化療

       回輸TIL

       進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)療法（如白介素2），刺激TIL活性

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       TIL療法優(yōu)勢

       TIL療法能在CAR-T技術(shù)成熟的過繼性細(xì)胞療法市場繼續(xù)突破這些腫瘤疾病領(lǐng)域，在于其獨(dú)特的優(yōu)勢：

       與所有的免疫治療方案一樣，TIL療法的優(yōu)勢在于通過改善免疫環(huán)境抑制腫瘤。且TIL療法與CAR-T療法作用原理相似，具有使患者達(dá)到臨床治愈的潛力。

       TIL具有更強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞靶向能力，TIL療法的主體免疫細(xì)胞來源于患者的腫瘤組織，對比其它血液來源的免疫細(xì)胞來說對腫瘤細(xì)胞的識別能力更強(qiáng)。

       不受患者免疫進(jìn)程影響，從切除腫瘤中分離的TIL在體外擴(kuò)增至數(shù)十億個細(xì)胞，能遠(yuǎn)離抑制性影響，從而獲得有效的、高度活化的細(xì)胞。而對于CAR-T細(xì)胞來說，通常影響其制備成功的一個關(guān)鍵因素是患者體內(nèi)T細(xì)胞的質(zhì)量問題，TIL療法避免了這方面的問題。

       TIL療法成本更低，提高了患者可及性。諸如CAR-T/TCR-T細(xì)胞，都需要經(jīng)過工程化將CAR/TCR轉(zhuǎn)入T細(xì)胞中，使其具有特異性靶向腫瘤細(xì)胞能力。TIL療法則省略了這一步，只需要篩選出特定突變的免疫細(xì)胞，然后在體外擴(kuò)增并回輸給患者。大大降低了治療成本，能使更多患者受益。有業(yè)內(nèi)專家預(yù)計，TIL療法的價格約在7-8萬美元，目前CAR-T細(xì)胞的價格均在數(shù)十萬美元級別（Yescarta定價為37.3萬美元）。

       與目前其他的癌癥治療方法相比，TIL治療相關(guān)的副作用是較少的，并且大部分副作用是進(jìn)行TIL治療前的化療引起的。

       回輸TIL細(xì)胞后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為：短時間發(fā)燒、寒顫、氣短；其他副作用包括：血小板減少癥、貧血、白細(xì)胞計數(shù)低

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       TIL療法劣勢

       TIL療法目前也面臨一些挑戰(zhàn)。

       比如：在回輸之前，生產(chǎn)人員需要在短時間內(nèi)將TIL擴(kuò)增到成千上萬倍，這對于工藝的要求是很高。

       其次，由于TIL細(xì)胞已經(jīng)天然歸巢到腫瘤組織一次，在細(xì)胞生命進(jìn)程上傾向于耗竭，因此，我們在體外擴(kuò)增過程中要逆轉(zhuǎn)這種耗竭狀態(tài)，恢復(fù)細(xì)胞活力，這同樣是極其困難的。

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       研發(fā)進(jìn)展

       表3. TIL療法全球研發(fā)進(jìn)展

       1 國外企業(yè)

       目前正在開發(fā) TIL 療法的兩家美國上市公司：

       ● Iovance Biotherapeutics, Inc.

       是首批專注于開發(fā) TIL 作為療法的生物技術(shù)公司之一，成立于 2007 年，并于 2010 年首次公開募股。Iovance 率先向行業(yè)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和腫瘤學(xué)家介紹了 TIL 治療實體瘤的潛力。

       Iovance Biotherapeutics的 lifileucel（LN-144）和LN-145進(jìn)展最快，分別用于不能切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤；復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）以及宮頸癌的II期臨床研究。其中LN-145被FDA授予突破性療法，用于治療復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性或持續(xù)性宮頸癌以及化療前后的疾病進(jìn)展。

       過去的 5-6 年里，Iovance已將黑色素瘤、宮頸癌和頭頸癌的臨床試驗推進(jìn)到 2 期和 3 期。已經(jīng)在黑色素瘤和宮頸癌兩大癌種獲得了FDA授予的突破性療法稱號，預(yù)計這款療法將在今年上市。

       2020年11月在SITC2020大會上，Iovance公司公布了其TIL細(xì)胞療法管線LN-145聯(lián)用帕博利珠單抗（PD-1單抗），治療晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸癌的臨床試驗結(jié)果，該療法達(dá)到44%的客觀緩解率(ORR)與89%的疾病控制率(DCR)。此外，Iovance公司的TIL療法管線在晚期黑色素瘤（ORR為36%）、宮頸癌（ORR為44%）、Opdivo單抗治療后進(jìn)展的晚期NSCLC（ORR為25%）的治療中也展示出喜人的療效。

       一旦獲批，這將成為實體腫瘤首 款獲批的過繼性細(xì)胞免疫療法。業(yè)內(nèi)專家估計這款相當(dāng)于量身定制的免疫療法價格也會較高，約在70000~80000美金，對于大部分國內(nèi)的患者來說遙不可及。

       ● Instil Bio, Inc.

       成立于2018 年，2021 年首次公開募股。它采用制藥行業(yè)的“快速跟進(jìn)”模式，建立在Iovance 在TIL 治療方面的成功基礎(chǔ)上。通過收購，Instil Bio 獲得了制造知識產(chǎn)權(quán)和工藝技術(shù)，以及近十年的相關(guān)數(shù)據(jù)。Instil Bio 擁有與 Iovance 類似的臨床管道：他們的黑色素瘤臨床試驗處于第一階段，其他適應(yīng)癥（非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、宮頸癌、皮膚癌）被確定為 IND-enabling。

       2 國內(nèi)企業(yè)介紹

       目前國內(nèi)，TIL公司大約分兩種類型：一種是偏向于研發(fā)，對腫瘤浸潤性T細(xì)胞進(jìn)行基因組水平改造，使最終獲得細(xì)胞在對腫瘤應(yīng)答和對抗腫瘤微環(huán)境以及淋巴細(xì)胞歸巢等方面有所改善；另一種偏向于工藝開發(fā)，能夠大規(guī)模擴(kuò)增活力狀態(tài)良好的淋巴細(xì)胞。

       1、北京卡替醫(yī)療

       是中國TIL/新抗原等創(chuàng)新免疫細(xì)胞治療的代表性企業(yè)，參與承擔(dān)了多項國家級和省部級科研課題。公司研發(fā)的“超強(qiáng)型TIL”療法技術(shù)致力于攻克實體腫瘤，在理論上突破了傳統(tǒng)CAR-T/TCR-T/TIL療法的諸多局限，在安全性、療效、適用人群、制備周期和成本等諸多方面擁有優(yōu)勢。由上海東方醫(yī)院李進(jìn)教授等多位知名PI主持的公司產(chǎn)品“超強(qiáng)型TIL”治療晚期實體瘤的臨床試驗正在進(jìn)行中。

       卡替醫(yī)療自主研發(fā)的“超強(qiáng)型TIL”免疫細(xì)胞治療技術(shù)是目前處于國際最前沿的TIL和CAR-T等技術(shù)基礎(chǔ)上的“青出于藍(lán)”的重大升級——其產(chǎn)品借助“增強(qiáng)受體”和“擴(kuò)增因子”等專利技術(shù)，對TIL細(xì)胞進(jìn)行基因改造，全面解決了上述關(guān)于實體瘤的異質(zhì)性、微環(huán)境，以及細(xì)胞擴(kuò)增工藝、制備周期和成本的諸多難題。

       除此之外，卡替醫(yī)療研發(fā)的第四代產(chǎn)品——“超強(qiáng)型cTIL”，僅需采集外周血中的TIL細(xì)胞，突破了傳統(tǒng)TIL療法依賴于手術(shù)組織取材的局限。這一突破使得TIL療法幾乎變得人人可及，極大地拓展了適用人群。

       2021年2月宣布完成億元級Pre-B輪融資，由豐廩資本領(lǐng)投。本次融資將用于支持卡替醫(yī)療公司的“超強(qiáng)型TIL”細(xì)胞治療產(chǎn)品完成IND申報，卡替醫(yī)療此前曾獲得由建銀醫(yī)療成長基金等投資機(jī)構(gòu)投資的A+輪投資。

       2、勁風(fēng)生物

       于 2020 年初由企業(yè)家兼科學(xué)家于福利博士發(fā)起創(chuàng)立，旨在通過將多組學(xué)/生物信息學(xué)/人工智能與細(xì)胞療法進(jìn)行無縫整合，發(fā)展 TIL 療法在臨床上的應(yīng)用，治療治愈實體腫瘤患者，提升患者生命質(zhì)量。10月份完成千萬美元 A 輪融資，由道彤投資領(lǐng)投自成立至今。

       勁風(fēng)生物一直在打磨開發(fā)其尖端的 TIL（腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）治療平臺，目前其 “武器庫” 包括新抗原驅(qū)動 TIL、單細(xì)胞多組學(xué) TIL 掃描，以及端到端 CMC。該司始終堅持自主研發(fā)與外部合作雙輪驅(qū)動，已經(jīng)與中美眾多頂尖的研究機(jī)構(gòu)團(tuán)隊建立了緊密合作。

       成立之初，勁風(fēng)生物就得到了該行業(yè)領(lǐng)域的專家認(rèn)可——美國科學(xué)院院士、貝勒醫(yī)學(xué)院遺傳系系主任 Brendan Lee 教授是勁風(fēng)生物的天使投資人兼科學(xué)顧問。該司其他知名科學(xué)顧問還包括貝勒醫(yī)學(xué)院細(xì)胞治療系（CGT）主任 Helen Heslop 教授、醫(yī)學(xué)專家陸舜教授。

       勁風(fēng)生物創(chuàng)始人&CEO于福利博士于貝勒醫(yī)學(xué)院（師從美國科學(xué)院院士、著名基因組學(xué)泰斗Richard Gibbs 教授）獲得分子遺傳學(xué)博士學(xué)位后，于博士又去往哈佛大學(xué)，在哈佛醫(yī)學(xué)院（師從著名群體遺傳學(xué)家、古人類遺傳學(xué)家David Reich 教授）完成了博士后的研究工作。

       在美國貝勒醫(yī)學(xué)院遺傳系人類基因組測序中心就職，參與以及領(lǐng)導(dǎo)多項國際重大人類基因組項目，其中包括人類基因組單體型項目、人類千人基因組項目、人類心血管疾病項目等，其所在實驗室獲得過NIH數(shù)千萬美元科研資助。截至目前，于博士已發(fā)表國際文章70余篇，被引用45000次，其主導(dǎo)的多款研發(fā)軟件也被廣泛應(yīng)用。

       在創(chuàng)建勁風(fēng)生物前，于福利博士還曾擔(dān)任貝瑞基因公司的首席信息官，主要負(fù)責(zé)整體生物信息分析、產(chǎn)品研發(fā)和云計算技術(shù)人工智能技術(shù)在基因組學(xué)的應(yīng)用。任職期間，于博士成功孵化了貝瑞基因重點(diǎn)項目轉(zhuǎn)化子公司：以腫瘤檢測為主的“和瑞基因子公司”，以大數(shù)據(jù)為主的“福建貝瑞基因大數(shù)據(jù)產(chǎn)業(yè)園”，以消費(fèi)基因檢測為主的“圓基因子公司”等。

       3、上海君賽生物科技有限公司

       君賽生物于2019年7月成立于上海，是一家新型實體瘤細(xì)胞療法創(chuàng)新企業(yè)，致力于開發(fā)基于腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的實體瘤創(chuàng)新療法與“first-in-class/best-in-class”細(xì)胞療法，覆蓋多種復(fù)發(fā)難治性腫瘤?，F(xiàn)已建立TIL細(xì)胞富集培養(yǎng)和高效安全的非病毒載體T細(xì)胞基因修飾等核心技術(shù)，目前產(chǎn)品已進(jìn)入非注冊臨床研究階段。

       君賽生物于2月完成近億元A輪，由凱泰資本領(lǐng)投，冪方資本跟投，老股東復(fù)容投資持續(xù)加注，浩悅資本擔(dān)任本輪融資的獨(dú)家財務(wù)顧問。

       創(chuàng)始人/CEO/CTO“金華君，民建上海市生物醫(yī)藥專委會執(zhí)行主任。金華君博士具有豐富的高校、醫(yī)院、企業(yè)的跨界從業(yè)經(jīng)歷，深耕腫瘤免疫機(jī)制研究和細(xì)胞療法開發(fā)十多年，積累了大量第一手研發(fā)與臨床研究經(jīng)驗，熟練掌握細(xì)胞新藥早期設(shè)計、工藝與檢測技術(shù)開發(fā)、臨床前研究、臨床研究、新藥注冊申報等全流程。曾開發(fā)全球首 個自表達(dá)抗體的CAR-T細(xì)胞治療實體瘤的臨床級技術(shù)，以及國內(nèi)首 個基于非病毒載體的CAR-T細(xì)胞新藥品種，自主建立高效簡便的TIL細(xì)胞富集培養(yǎng)技術(shù)以及轉(zhuǎn)基因TIL細(xì)胞治療方案。主持“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項項目2項，國家自然科學(xué)基金2項，其它省部級課題6項；申請發(fā)明專利80項（已授權(quán)10項）；發(fā)表SCI論文30篇（以第一作者或通訊作者發(fā)表20篇）；曾開展30項細(xì)胞免疫治療項目的臨床研究。

       4、沙礫生物

       沙礫生物成立于2019年，專注于針對實體瘤的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）創(chuàng)新產(chǎn)品的研發(fā)及臨床應(yīng)用，TIL療法是當(dāng)前實體瘤免疫治療領(lǐng)域最前沿、最 具競爭力和產(chǎn)業(yè)化潛力的技術(shù)方向。公司創(chuàng)始團(tuán)隊來自于高度專業(yè)且經(jīng)驗豐富的海歸博士，目前已與國內(nèi)多家頂級醫(yī)院組成戰(zhàn)略合作伙伴。

       于2020年12月11日宣布完成1億人民幣的A輪融資，劉雅容博士作為創(chuàng)始人兼CEO。

       沙礫生物的核心優(yōu)勢有兩點(diǎn)：第一，公司核心團(tuán)隊的科學(xué)背景是高度互補(bǔ)的，并且都深耕于腫瘤免疫領(lǐng)域多年，其中70%都具有海外的細(xì)胞治療工業(yè)化經(jīng)驗，這是非常稀缺的人才資源；第二，在臨床運(yùn)營方面，在短短一年中，拓展了十多家三甲醫(yī)院，展開深入的合作，取得了大量的臨床樣本以支持工藝開發(fā)。

       5、原啟生物

       原啟生物（原名原能醫(yī)學(xué)）成立于2015年，立足開拓創(chuàng)新，為全球未被滿足的臨床需求開發(fā)效價可及的藥物，致力成為全 球 領(lǐng) 先的腫瘤免疫治療新藥的創(chuàng)制者。公司于2019年底獲得啟明創(chuàng)投近億元的Pre-A輪獨(dú)家投資，2020年末完成超過2億元人民幣的A輪融資。

       深耕6載，斥巨資構(gòu)建了4大基于腫瘤免疫治療藥物研發(fā)的專利技術(shù)平臺：Ori®Ab抗體發(fā)現(xiàn)技術(shù)平臺、Ori®CAR高記憶性高活力CAR-T技術(shù)平臺、Ori®TIL細(xì)胞高效擴(kuò)增穩(wěn)定可控培養(yǎng)平臺、Ori®UCAR通用型便捷性高效性CAR-T技術(shù)平臺。從靶點(diǎn)篩選、腫瘤免疫微環(huán)境、T細(xì)胞浸潤與殺傷能力等方面著手突破了CAR-T等治療實體腫瘤的療效瓶頸，致力于開發(fā)療效好、差異化、成本可及的創(chuàng)新型腫瘤免疫細(xì)胞治療藥物，在推動“創(chuàng)新藥、中國造”的發(fā)展浪潮中不斷開立新局。

       原啟生物Ori®TIL—細(xì)胞高效擴(kuò)增培養(yǎng)技術(shù)平臺擁有三大技術(shù)手段有效解決TILs細(xì)胞體外擴(kuò)增難度大，無特異性腫瘤殘留檢測方法以及制備成本高昂等瓶頸問題：

       提升年輕態(tài)TIL細(xì)胞增強(qiáng)腫瘤殺傷活性和純度，增強(qiáng)組織駐留記憶性T細(xì)胞（TRM）同時縮短細(xì)胞培養(yǎng)周期，保障了臨床應(yīng)用的有效性；

       開發(fā)了通用新型的檢測方法，低于普通檢測下限，T細(xì)胞成分明確，質(zhì)量可控，確?；剌斨苿┑陌踩?；

       應(yīng)用封閉體系生產(chǎn)，從培養(yǎng)基、因子等試劑耗材以及設(shè)備、人員、場地等方面降低了平均制備成本，提高了臨床治療成本的可負(fù)擔(dān)性。

       目前已經(jīng)形成了10項自主創(chuàng)新主要靶向?qū)嶓w瘤的細(xì)胞藥物和雙特異性抗體管線，6項腫瘤免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)階段。

       8

       國內(nèi)研發(fā)進(jìn)展

       1、中國的研究人員宣布，已成功研發(fā)出一種新型的超級TIL療法。

       與美國傳統(tǒng)的TILs療法不同，超級TIL（Super TIL，STIL）是將腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞（TIL）從患者血液中提取出來后，在體外進(jìn)行改造，使得這部分TIL細(xì)胞獲得攻克腫瘤微環(huán)境障礙的能力，以及在體內(nèi)近乎無限復(fù)制擴(kuò)增的能力，這種新型的技術(shù)可以同時解決腫瘤識別、克服微環(huán)境和高效擴(kuò)增的三大難題，實現(xiàn)強(qiáng)效抑癌效果。

       據(jù)全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部了解，國內(nèi)的TILs療法是在美國的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法基礎(chǔ)上經(jīng)過改良，并進(jìn)一步給予基因修飾，提升其克服腫瘤微環(huán)境和增加自我擴(kuò)增的能力，在前期的概念驗證臨床研究中已取得了非常積極的療效和安全性驗證，目前已獲得批準(zhǔn)正式開展人體臨床試驗招募患者。

       2、TIL細(xì)胞治療在國內(nèi)有相應(yīng)的成藥性和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)嗎，還是說可以借鑒CAR-T細(xì)胞治療？

       從大方向來說，TIL是可以參照CAR-T的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。細(xì)胞治療產(chǎn)品的放行檢一般包括安全性指標(biāo)和效能指標(biāo)。安全性指標(biāo)對于所有細(xì)胞治療產(chǎn)品是非常類似的；而在效能指標(biāo)方面，基于FDA和IOVANCE公司的溝通可以看出，由于TIL是一個復(fù)雜的混合細(xì)胞群且沒有靶標(biāo)，企業(yè)和監(jiān)管部門均沒能找到一個明確的效能指標(biāo)來預(yù)測其最終的療效。但隨著這個療法的普及和發(fā)展，企業(yè)和監(jiān)管部門最終將會找到一個科學(xué)的、可執(zhí)行的效能指標(biāo)。

       *聲明：統(tǒng)計時間截止到2021年12月31日，因筆者水平有限，內(nèi)容如有不足之處，歡迎補(bǔ)充及指正。

       參考資料：

       [1]https://mp.weixin.qq.com/s/XK8_uTdJ6bQ9HPmmEHRq9A

       [2]https://m.chunyuyisheng.com/m/topic/493236/

       [3]https://www.iovance.com/clinical/immunotherapy-for-solid-tumors/

       [4]http://care.39.net/a/210910/9429588.html

       [5]https://www.sohu.com/a/333746755_120060272

       [6]https://zhuanlan.zhihu.com/p/359627865

       [7]https://www.iyiou.com/news/202102261014869

       [8]各公司官網(wǎng)