近日，禮來/信達(dá)生物PD-1抑制劑Tyvyt（sintilimab，信迪利單抗）在美國監(jiān)管方面遭遇挫折。根據(jù)國外生物制藥網(wǎng)站Fierce Pharma的報道，在咨詢委員會會議召開之前，F(xiàn)DA內(nèi)部審查已針對Tyvyt發(fā)布了一份壓倒性的負(fù)面 評價，表明該機(jī)構(gòu)不愿意僅僅根據(jù)中國的臨床數(shù)據(jù)考慮批準(zhǔn)一款藥物。
目前，禮來/信達(dá)生物正在等待FDA批準(zhǔn)：將Tyvyt聯(lián)合化療，一線治療新診斷的晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。但FDA網(wǎng)站上的一份文件顯示，在FDA審查人員看來，僅在中國開展的用于支持Tyvyt上述申請的3期臨床試驗根本不足以支持在美國獲得批準(zhǔn)。
雖然FDA似乎已經(jīng)下定決心拒絕，但該機(jī)構(gòu)現(xiàn)在要求一個獨立的腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）在定于周四舉行的會議上進(jìn)行討論表決。該機(jī)構(gòu)針對Tyvyt的強(qiáng)硬立場，對于一些期望以較低價格進(jìn)軍美國市場的中國造癌癥免疫療法，可能是一個預(yù)兆。
正如FDA所指出的，被稱為Orient-11的Tyvyt試驗與默沙東Keytruda等現(xiàn)有檢查點抑制劑的肺癌試驗非常相似。不過，不同之處在于Orient-11僅在中國進(jìn)行，而不是作為一項全球研究。
FDA指出，使用來自單一國家試驗的外國數(shù)據(jù)進(jìn)行藥物申請標(biāo)志著“偏離了幾十年來（多區(qū)域臨床試驗）作為藥物開發(fā)的一貫方法”。FDA認(rèn)為，考慮到單一國家的性質(zhì)，Orient-11的結(jié)果不適用于美國患者。
更重要的是，這項研究測量了Tyvyt方案的主要目標(biāo)，即在多大程度上可以延緩腫瘤進(jìn)展或死亡，也就是所謂的無進(jìn)展生存期（PFS）。但是FDA已經(jīng)批準(zhǔn)PD-1/L1抑制劑在相同的環(huán)境下使用，并且在延長生命方面有更具臨床意義的數(shù)據(jù)。例如，在具有里程碑意義的Keynote-189試驗中，將Keytruda與化療聯(lián)合使用，可以將一線非鱗狀NSCLC患者的死亡風(fēng)險降低一半?；谶@一發(fā)現(xiàn)和其他試驗的數(shù)據(jù)，Keytruda已被確立為美國一線轉(zhuǎn)移性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
FDA采取嚴(yán)厲的語氣，批評Orient-11試驗“在沒有FDA咨詢或監(jiān)督的情況下，使用不符合美國監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)或不符合美國醫(yī)療實踐的對比組和終點（PFS）”而開展。該機(jī)構(gòu)補(bǔ)充稱，只有將Tyvyt與經(jīng)批準(zhǔn)的PD-1療法進(jìn)行比較，F(xiàn)DA才能確信這種新藥物的療效。
FDA之前有過先例，根據(jù)國外數(shù)據(jù)批準(zhǔn)藥物，尤其是針對服務(wù)不足患者群體的新療法。但該機(jī)構(gòu)表示，鑒于多種類似藥物都有更成熟的患者生存數(shù)據(jù)，Tyvyt不配擁有“監(jiān)管靈活性”。該機(jī)構(gòu)表示，Tyvyt申請“無法滿足美國患者未滿足的需求”。
禮來最初于2015年從信達(dá)生物獲得了Tyvyt的許可。在看到Orient-11試驗的積極數(shù)據(jù)后，雙方在2020年擴(kuò)大了合作關(guān)系，當(dāng)時禮來為Tyvyt的美國權(quán)利預(yù)付了2億美元。該藥已在中國被批準(zhǔn)用于多種癌癥適應(yīng)癥，包括一線NSCLC。
FDA內(nèi)部審查的負(fù)面意見并不令人驚訝。FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur和同事Harpreet Singh在上周五發(fā)表在《柳葉刀腫瘤學(xué)》雜志上的一篇評論中陳述了同樣的觀點。在這篇文章中，Pazdur和Singh寫道：“在全球藥物開發(fā)和監(jiān)管協(xié)調(diào)的所謂混亂狀態(tài)（troubled waters）中，真正的橋梁將是MRCT（國際多中心臨床試驗），而不是單一國家試驗。”
就禮來而言，該公司相信“根據(jù)開展良好的研究，該藥物的風(fēng)險效益是顯而易見的”，并且“該研究的結(jié)果確實適用于美國人群，”禮來腫瘤學(xué)總裁Jake Van Naarden在上周四的一次投資者電話會議上談到Tyvyt和Orient-11時如是說。
為了支持這一觀點，信達(dá)生物在上周四會議的簡報文件（PDF）中稱，Tyvyt在中國和美國患者之間引發(fā)了類似的生物醫(yī)學(xué)效應(yīng)。此外，該公司指出，F(xiàn)DA對NSCLC檢查點抑制劑的薈萃分析顯示，非亞裔和亞裔患者的患者生存率和腫瘤進(jìn)展結(jié)果“相對一致”。
此外，該公司表示，來自O(shè)rient-11試驗的Tyvyt療效數(shù)據(jù)與其他主要針對西方患者的抗PD-1/L1試驗的數(shù)據(jù)相似。在Orient-11試驗中，與單純化療相比，Tyvyt加化療將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了52%；Tyvyt+化療組患者的中位PFS為8.9個月，而化療組為5個月。在Keynote-189試驗中，Keytruda顯示了類似的結(jié)果：Keytruda+化療組的中位PFS為9個月，而化療組為4.9個月。
在更重要的患者生存指標(biāo)方面，截至2021年9月，Tyvyt+化療將死亡風(fēng)險降低了35%。這一結(jié)果似乎不如Keytruda+化療那么令人印象深刻，在預(yù)先指定的最終分析中，該方案將死亡風(fēng)險降低了44%。
盡管如此，禮來腫瘤學(xué)總裁Jake Van Naarden承認(rèn)，“該機(jī)構(gòu)的立場可能已經(jīng)改變，或者我們可能在幾年前誤解了它。”
Jake Van Naarden所指的是FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur在2019年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）會議上發(fā)表的評論。在會上，Richard Pazdur鼓勵中國公司通過在中國復(fù)制國外試驗，以較低的成本為美國PD-1/L1領(lǐng)域帶來競爭。當(dāng)時，Richard Pazdur痛斥西方PD-1/L1開發(fā)商的高定價。
這一評論實際上激發(fā)了將中國制造的PD-1/L1抑制劑引入美國的熱情。除禮來和信達(dá)生物外，諾華后來還與百濟(jì)神州合作開發(fā)tislelizumab（替雷利珠單抗），而EQRx獲得了基石藥業(yè)sugemalimab（舒格利單抗）的獨家權(quán)利。此外，Coherus Biosciences與君實生物合作開發(fā)toripalimab（特瑞普利單抗），其他公司也達(dá)成了類似的交易。
這些公司要么直言不諱、要么間接表示，他們的產(chǎn)品將以折扣價進(jìn)軍超級重磅的美國免疫腫瘤學(xué)市場。例如，禮來Van Naarden在周四的電話會議上就吹噓了其對Tyvyt的“顛覆性定價策略”。
但快進(jìn)到今天，F(xiàn)DA在其內(nèi)部審查文件中特別指出，明確了一項眾所周知的FDA審查標(biāo)準(zhǔn)，盡管這似乎是對Pazdur在2019年評論的退步。該機(jī)構(gòu)寫道，“FDA可能不會考慮藥品定價或競爭的監(jiān)管決策，成本和藥品定價不應(yīng)作為ODAC會議的討論主題。”
在即將到來的會議上，ODAC成員唯一的問題是，在對Tyvyt做出最終決定之前，是否需要開展更多反映美國人群的臨床試驗。FDA不必遵循ODAC的建議，但通常都會這樣。
FDA關(guān)于Tyvyt的審查決定，可作為所有其他正在向FDA提交上市申請的中國制造PD-1/L1產(chǎn)品的基準(zhǔn)。據(jù)FDA統(tǒng)計，有超過25項處于不同藥物開發(fā)階段的腫瘤學(xué)申請計劃提交或正在審查，這些申請完全或主要基于來自中國的臨床數(shù)據(jù)。
文章參考來源：Eli Lilly, Innovent's PD-1 in troubled waters as FDA review, oncology chief's comments portend likely rejection
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