近年來(lái)，一批成立較早的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)逐漸進(jìn)入收獲期，一些新的技術(shù)手段也相繼邁入成熟的收獲階段。以康寧杰瑞為例，今年11月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序附條件批準(zhǔn)由康寧杰瑞、先聲藥業(yè)、思路迪醫(yī)藥共同合作的重組人源化PD-L1單域抗體恩沃利單抗注射液上市，成為我國(guó)首 個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-L1抑制劑，同時(shí)也是全球首 個(gè)皮下注射PD--（L）1抑制劑。
隨著國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥的競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈，差異化成為了一個(gè)藥企未來(lái)5~10年競(jìng)爭(zhēng)力的重要衡量指標(biāo)。
從官網(wǎng)資料發(fā)現(xiàn)，康寧杰瑞依托具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)，已開(kāi)發(fā)出了一系列所具有高度差異化優(yōu)勢(shì)的自研產(chǎn)品。
康寧杰瑞目前擁有的管線數(shù)量達(dá)到15種，由腫瘤單克隆抗體、雙特異性抗體及一種新型冠狀病毒多功能抗體組成，具備best-in-class或first-in-class潛質(zhì)。
圖片來(lái)源：康寧杰瑞官網(wǎng)
重兵雙抗
一重磅產(chǎn)品有望2022年申報(bào)BLA
康寧杰瑞在雙抗領(lǐng)域的布局可以追溯到2009年，是國(guó)內(nèi)較早進(jìn)行雙抗產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的公司之一。目前除已獲批上市的恩沃利單抗外，KN046、KN026也是其臨床進(jìn)展最 快的兩款產(chǎn)品。
KN046：PD-L1/CTLA-4雙抗
KN046是康寧杰瑞自主研發(fā)的PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，其創(chuàng)新設(shè)計(jì)包括：采用機(jī)制不同的CTLA-4與PD-L1單域抗體融合組成；可靶向富集于PD-L1高表達(dá)的腫瘤微環(huán)境及清除抑制腫瘤免疫的Treg。
目前，該藥在澳大利亞、美國(guó)和中國(guó)已開(kāi)展覆蓋非小細(xì)胞肺癌、胸腺癌、胰 腺癌、肝癌、食管鱗癌、三陰乳腺癌等10余種腫瘤的近20項(xiàng)不同階段臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示患者獲得生存獲益的優(yōu)勢(shì)。美國(guó)FDA基于在澳大利亞和中國(guó)取得的臨床試驗(yàn)結(jié)果，批準(zhǔn)KN046在美國(guó)直接進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)，并于2020年9月授予KN046用于治療胸腺上皮腫瘤的孤兒藥資格。目前KN046四個(gè)注冊(cè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，有望在2022年上半年在中國(guó)提交KN046的首 個(gè)生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。
KN026：HER2雙抗
KN026是康寧杰瑞采用具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)Fc異二聚體平臺(tái)技術(shù)(CRIB)開(kāi)發(fā)的HER2雙特異性抗體，可同時(shí)結(jié)合HER2的兩個(gè)非重疊表位，導(dǎo)致HER2信號(hào)阻斷，優(yōu)于曲妥珠單抗或者帕妥珠單抗單用，達(dá)到曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)用的效果，如展示出更高的親和力，在HER2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞株中具備優(yōu)效的腫瘤抑制作用。同時(shí)，KN026對(duì)HER2中低表達(dá)腫瘤和曲妥珠單抗抗性細(xì)胞株也有抑制作用。
KN026已于2018年分別獲得中國(guó)NMPA和美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，目前正在中國(guó)開(kāi)展多項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)，同時(shí)在美國(guó)推進(jìn)1期臨床試驗(yàn)。據(jù)其1期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，KN026具有良好的耐受性和安全性，在多線抗HER2治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中仍然表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。
2021年8月，康寧杰瑞與石藥集團(tuán)全資附屬公司津曼特生物就KN026簽訂了在中國(guó)內(nèi)地的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化授權(quán)協(xié)議，交易總價(jià)為10億人民幣。根據(jù)協(xié)議條款，津曼特生物將獲得KN026在中國(guó)內(nèi)地（不包括中國(guó)香港、中國(guó)澳門及中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)）在乳腺癌、胃癌適應(yīng)癥上的排他性開(kāi)發(fā)與獨(dú)占性商業(yè)化許可權(quán)。
值得一提的是，在2022年1月13日，康寧杰瑞宣布，KN026與KN046聯(lián)合療法在中國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)2期臨床研究順利完成全部患者入組，旨在評(píng)估該聯(lián)合療法治療HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤的有效性和安全性，預(yù)計(jì)將于2022年第二季度進(jìn)行期中分析。
KN052：PD-L1/OX40雙抗
康寧杰瑞第三款雙抗產(chǎn)品KN052已獲得NMPA受理的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。這是一款靶向PD-L1/OX40的納米雙抗，其中OX40激動(dòng)劑抗體為Fab形式，選用丁孚靶點(diǎn)的DF004，PD-L1則采用納米抗體。這也是國(guó)內(nèi)首 款OX40雙抗。據(jù)了解，針對(duì)OX40靶點(diǎn)的藥物，目前全球尚未有獲批上市，但這一靶點(diǎn)已經(jīng)吸引了輝瑞、BMS、阿斯利康、武田等多家公司布局，國(guó)內(nèi)也有恒瑞、信達(dá)、麗珠等公司關(guān)注。
差異化布局多條賽道
ADC、新冠中和雙抗..多點(diǎn)開(kāi)花
除了雙抗外，康寧杰瑞還有差異化的布局了多條藥物研發(fā)賽道。例如，融合蛋白KN019、抗凝藥物KN060、HER2抗體偶練藥物（ADC）JSKN003，以及新冠中和雙特異抗體KN062。
KN019：重組人CTLA-4變體Fc融合蛋白
KN019是一款基于CTLA-4的免疫抑制劑融合蛋白注射液，為belatacept的生物類似藥，作用于CD80/CD86阻止T細(xì)胞的激活，用于預(yù)防接受腎移植的成年患者器官排異反應(yīng)。目前已在中國(guó)完成治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的2期試驗(yàn)患者入組。未來(lái)也有計(jì)劃拓展到其他自體免疫疾?。ò[瘤免疫治療引起的免疫疾?。?。
KN060：抗凝藥物
早先，康寧杰瑞叫“康凝杰瑞”，這個(gè)“凝”是凝血的凝，康寧杰瑞原本是為血友病患者而誕生的。目前其在研的KN060是一款靶向FXLa的單域抗體，屬于抗凝藥物。FXLa是參與促凝血反應(yīng)的關(guān)鍵因子，被認(rèn)為是抗凝藥物研究的重要靶點(diǎn)。目前，全球已有多款FXIa抑制劑處于不同的研究開(kāi)發(fā)階段，擬適應(yīng)癥以血栓類疾病為主。
JSKN003：HER2ADC
JSKN003是一款靶向HER2的ADC藥物，國(guó)際上同類藥物為第一三共的DS-8201。目前JSKN003在設(shè)計(jì)上安全性優(yōu)于競(jìng)品，且藥效穩(wěn)定，有望成為better-in-class。在2021年6月，該藥完成了藥效驗(yàn)證以及工藝開(kāi)發(fā)。
KN062：新冠中和雙抗
KN062是康寧杰瑞與中科院上海巴斯德研究所合作開(kāi)發(fā)的新冠中和抗體。據(jù)康寧杰瑞2020年6月10日的公告，針對(duì)病毒表面蛋白的中和抗體能夠高效地抑制病毒粘附和進(jìn)入目的細(xì)胞從而阻斷病毒感染，因此被認(rèn)為可用于新冠病毒感染患者的保護(hù)或治療。其中優(yōu)化的混合抗體方案具有協(xié)同增效作用而提高抗體的治療效果，同時(shí)可防止新冠病毒變異導(dǎo)致的逃逸，并最 大限度地降低“抗體依賴的增強(qiáng)作用”風(fēng)險(xiǎn)。
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