“隱秘的殺手”阿爾茲海默癥：發(fā)病機(jī)制及全球藥物研發(fā)現(xiàn)狀盤點(diǎn)

       曾主演過(guò)電影《沉默的羔羊》的奧斯卡影帝安東尼·霍普金斯，在2021年上映的電影《困在時(shí)間里的父親》中主演了一位老父親。該片改編自佛羅萊恩·澤勒的同名舞臺(tái)劇，講述了年邁且身患疾病的安東尼正在面臨一項(xiàng)艱難的人生選擇——是搬到養(yǎng)老院還是接受女兒尋找的新護(hù)工。

       在這個(gè)過(guò)程中，安東尼發(fā)現(xiàn)自己仿佛進(jìn)入了一場(chǎng)奇怪的時(shí)空之旅，錯(cuò)亂的記憶和時(shí)間線交織出一段段匪夷所思的故事，影片最終獲得了第93屆奧斯卡獎(jiǎng)最 佳影片等多項(xiàng)提名，83歲的老戲骨安東尼憑借片中的精彩表演摘得最 佳男主角獎(jiǎng)。2021年年底，《父親》一片也獲得了第34屆中國(guó)電影金雞獎(jiǎng)最 佳外語(yǔ)片。這部影片在中國(guó)上映后廣受好評(píng)，并再次引發(fā)人們對(duì)阿爾茨海默癥（AD）的關(guān)注。[1]

       圖1. 電影《困在時(shí)間里的父親》海報(bào)

       AD是一種進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要在老年人中引起癡呆。65歲以前發(fā)病者，稱早老性癡呆；65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。

       患上此病的不乏名人……

       美國(guó)前總統(tǒng)里根1994年罹患阿爾茲海默癥，2004年6月5日以93歲高齡病逝，在長(zhǎng)達(dá)十年時(shí)間里，世人見(jiàn)證了里根的病情發(fā)展過(guò)程；

       2008年9月4日，英國(guó)前首相撒切爾之女卡羅爾·撒切爾正式出版《在金魚碗里游泳》一書，書中詳細(xì)敘述了當(dāng)年83歲的撒切爾夫人自8年前開始失憶，后患上阿爾茨海默癥的故事。

       諾貝爾文學(xué)獎(jiǎng)得主加夫列爾·馬爾克斯晚年也患上阿爾茨海默癥，導(dǎo)致計(jì)劃中的回憶錄《為小說(shuō)而生》第二、三部擱筆。

       英國(guó)暢銷小說(shuō)家特里·普拉切特2007年宣布自己患上阿爾茲海默癥，隨后拍了一部紀(jì)錄片《特里·普拉切特：選擇死亡》記錄自己的病程，離世時(shí)年僅66歲。

       比爾·蓋茨2017年向“阿爾茨海默癥發(fā)現(xiàn)基金”捐款5000萬(wàn)美元并投資等量資金支持研究阿爾茨海默癥的初創(chuàng)企業(yè)。2020年，蓋茨的父親因阿爾茲海默癥去世[2]。

       AD是一種與年齡有關(guān)的可怕的神經(jīng)退行性疾病，由認(rèn)知障礙、記憶失衡和行為異常癥狀來(lái)確定。全球確診的AD患者超過(guò)5000萬(wàn)人，到2050年這一數(shù)字將大幅增加到1.52億人。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)估計(jì)，每4秒就有1人被診斷為AD。[4]

       AD的發(fā)病機(jī)制

       AD病理現(xiàn)象復(fù)雜，大腦組織檢查結(jié)果表明，AD患者普遍存在腦神經(jīng)細(xì)胞外大量β-淀粉樣蛋白( β-amyloid，Aβ) 沉積形成的老年斑、tau蛋白異常磷酸化形成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)( neurofibrillary tangles，NFTs) 、神經(jīng)元丟失、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良、突觸丟失等病理現(xiàn)象。但相關(guān)發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前還無(wú)法完全解釋各種復(fù)雜病理現(xiàn)象出現(xiàn)的原因。

       圖2描述了導(dǎo)致AD進(jìn)展的多種因素，淀粉樣斑塊和tau蛋白過(guò)度磷酸化是最主要的。細(xì)胞外β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致老年斑的產(chǎn)生；過(guò)度磷酸化的tau蛋白導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞微管的解體，破壞細(xì)胞骨架和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。其他因素如神經(jīng)信息、氧化應(yīng)激、膽堿能不足、線粒體功能障礙和自噬功能障礙也在疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。下文簡(jiǎn)單介紹目前較公認(rèn)的一些 AD的發(fā)病機(jī)制及對(duì)應(yīng)的藥物研究。[3]

       圖2. 阿爾茨海默病的病理生理學(xué)[4]

       01

       中樞膽堿能系統(tǒng)損傷學(xué)說(shuō)

       及相關(guān)藥物

       膽堿能系統(tǒng)損傷學(xué)說(shuō)是最早提出的AD發(fā)病學(xué)說(shuō)，在AD發(fā)病學(xué)說(shuō)中占據(jù)重要地位。乙酰膽堿( ACh) 是重要的中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，與學(xué)習(xí)、記憶等多種高級(jí)行為相關(guān)，中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)調(diào)節(jié)乙酰膽堿的合成與釋放從而影響中樞乙酰膽堿水平。

       早期研究指出，檢查AD患者大腦，發(fā)現(xiàn)基底前腦Meynert基底核（主要組成為膽堿能神經(jīng)元） 發(fā)生嚴(yán)重的神經(jīng)變性，同時(shí)大腦皮層突觸前膽堿能遞質(zhì)嚴(yán)重耗竭且膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性顯著降低，以上兩點(diǎn)表明在AD患者腦內(nèi)發(fā)生了嚴(yán)重的膽堿能系統(tǒng)損傷。

       AChE是水解ACh的特異性酶，其通過(guò)破壞ACh的正常生理結(jié)構(gòu)從而使其失活。乙酰膽堿酯酶抑制劑通過(guò)阻斷AChE功能，增加ACh在突觸間隙的存活時(shí)間，從而恢復(fù)膽堿能系統(tǒng)功能。AChEIs是最早獲批用于治療AD的一類藥物，也是目前臨床上使用最廣泛的AD治療藥物。

       目前為止，已批準(zhǔn)上市用于治療AD的膽堿酯酶抑制劑包括：它克林( tacrine) 、多奈哌齊( donepezil) 、卡巴拉汀( rivastigmine) 、加蘭他敏( galanramine) ( 圖 3) 。除它克林因嚴(yán)重肝**已退出使用外，其他 AChEIs仍作為治療輕中度AD的臨床一線用藥。然而，這些藥物在輕中度患者的長(zhǎng)期治療(治療時(shí)長(zhǎng) 6個(gè)月以上) 中，有效率僅為50% ，停藥后維持時(shí)間 1～1. 5 年，且不能逆轉(zhuǎn)疾病特征。[3]

       圖3. 治療AD的膽堿酯酶抑制劑[3]

       02

       Aβ學(xué)說(shuō)及相關(guān)藥物

       Aβ學(xué)說(shuō)是AD發(fā)生的主流學(xué)說(shuō)，神經(jīng)細(xì)胞外Aβ 聚集形成老年斑又稱淀粉樣斑塊，是 AD 發(fā)生的最主要病變特征之一。Aβ 由淀粉樣前體蛋白( amyloid precursor protein，APP) 經(jīng)分泌酶降解生成。

       通常情況下，Aβ的產(chǎn)生和降解能保持平衡，然而在AD病理過(guò)程中，生成過(guò)多的Aβ不能被及時(shí)清除，則會(huì)產(chǎn)生聚集，形成不溶性淀粉樣蛋白，沉積在腦組織里構(gòu)成淀粉樣斑塊。

       APP的降解有兩條途徑，主要涉及 α、β、γ 三種分泌酶， 當(dāng) APP 經(jīng) α、γ 分泌酶切割后，產(chǎn)生具有神經(jīng)保護(hù)作用的可溶性胞外片段 sAPPα，而不會(huì)產(chǎn)生Aβ，該途徑稱為非淀粉樣水解途徑；但當(dāng)APP在 β、γ 分泌酶連續(xù)水解作用下，會(huì)產(chǎn)生包括 Aβ1-40、Aβ1-42 在內(nèi)長(zhǎng)度不同的多肽(統(tǒng)稱為Aβ) ，該途徑稱為淀粉樣水解途徑 (圖3) 。

       這些Aβ單體具有聚集性，聚集后依次形成可溶性Aβ寡聚體、不溶性淀粉樣纖維、淀粉樣斑塊，從而發(fā)揮神經(jīng)**，導(dǎo)致AD的發(fā)生。

       圖4. APP在體內(nèi)的水解途徑[6]

       目前，臨床上通過(guò)抑制Aβ來(lái)治療AD的方法主要有三類：

       第一類通過(guò)減少Aβ的生成以降低腦內(nèi)Aβ水平，包括β分泌酶-1 ( β site APP cleaving enzyme-1，BACE-1) 抑制劑和 γ-分泌酶抑制劑( γ-secretase modulators，GSM ) ，但大多數(shù)該類抑制劑由于選擇性差或難以入腦，而在臨床前試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)中終止。

       第二類為免疫療法，包括主動(dòng)免疫療法和被動(dòng)免疫療法，主動(dòng)免疫療法通過(guò)接種Aβ抗原使機(jī)體獲得Aβ免疫清除能力，但大多數(shù)治療方案因嚴(yán)重的不良反應(yīng)（如引發(fā)急性腦膜炎等）而被終止；被動(dòng)免疫療法通過(guò)注射人源性 Aβ抗體以達(dá)到清除Aβ的效果，因其能避免嚴(yán)重的免疫反應(yīng)而成為研究熱點(diǎn)。

       Biogen的Aducanumab已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)上市，盡管Aducanumab Ib期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示能夠顯著降低患者腦中β－淀粉樣蛋白，但獨(dú)立委員會(huì)評(píng)估后認(rèn)為該藥對(duì)AD患者的疾病沒(méi)有改善。雖然渤健公司通過(guò)縮小適用人群使Aducanumab獲得了批準(zhǔn)，但是該藥依然充滿爭(zhēng)議。不僅美國(guó)多個(gè)專家團(tuán)體要求FDA下架Aducanumab，多所頂級(jí)醫(yī)院也表示不提供Aducanumab。由于具有相同的靶點(diǎn)和相同的作用機(jī)理，羅氏的gantenerumab（三期臨床）和禮來(lái)的Donanemab（三期臨床）均備受關(guān)注，而ponezumab和GSK933776A 已經(jīng)臨床終止。[8]

       第三類為Aβ受體拮抗劑，此類藥物通過(guò)阻斷 Aβ下游通路，使不能被有效和安全清除的Aβ無(wú)法繼續(xù)發(fā)揮神經(jīng)**作用。TTP-488是Soli公司研發(fā)的用于治療輕度AD的口服小分子RAGE受體拮抗劑，可以有效阻止RAGE-Aβ相互作用導(dǎo)致的神經(jīng)**，但目前Ⅲ期臨床試驗(yàn)已失敗。

       03

       tau蛋白異常磷酸化學(xué)說(shuō)

       及相關(guān)藥物

       AD患者腦內(nèi)除了檢測(cè)到大量淀粉樣蛋白沉積外，還常常伴有細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)異常聚集的發(fā)生。NFTs發(fā)生在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，由tau蛋白相關(guān)基因異常翻譯、修飾后，tau蛋白磷酸化和乙酰化程度增加，導(dǎo)致異常的 tau 蛋白聚集性增強(qiáng)，從而自身聚集形成雙螺旋絲，進(jìn)一步形成NFTs。

       正常情況下，腦中tau蛋白集中于軸突并與微管結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)微管蛋白形成、保持微管蛋白穩(wěn)定性、維持軸突正常轉(zhuǎn)運(yùn)等功能。過(guò)度或異常磷酸化的tau蛋白喪失促微管組裝的生物學(xué)活性，使微管解聚、軸突轉(zhuǎn)運(yùn)出現(xiàn)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元變性，引起神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，造成AD的發(fā)生。包括糖原合成激酶3β( the glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β) 、細(xì)胞周期依賴型蛋白激酶5 ( cyclin-dependent kinase 5，CDK5) 、酪氨酸激酶在內(nèi)的多種磷酸化激酶的高表達(dá)，是tau蛋白異常磷酸化的關(guān)鍵因素，這些激酶被認(rèn)為是治療AD的潛在藥物靶點(diǎn)。

       然而，除tau蛋白之外，上述激酶作用的底物范圍廣，因此，提高 tau 蛋白激酶抑制劑的選擇性是開發(fā)該類藥物面臨的巨大挑戰(zhàn)。Masitinib (圖4) 是由 Science 公司開發(fā)的用于治療輕中度 AD 患者的選擇性酪氨酸激酶抑制劑，目前正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。

       圖5. Masitinib的結(jié)構(gòu)

       04

       炎癥損傷學(xué)說(shuō)及相關(guān)藥物

       小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最主要的免疫細(xì)胞，能夠識(shí)別并清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的壞損神經(jīng)、斑塊及感染性物質(zhì)等，對(duì)維持中樞系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)有重要意義。

       小膠質(zhì)細(xì)胞表面受體能夠識(shí)別腦內(nèi)受損細(xì)胞及異源性物質(zhì)，引起小膠質(zhì)細(xì)胞活化，產(chǎn)生一系列下游效應(yīng)，發(fā)揮免疫作用。但小膠質(zhì)細(xì)胞長(zhǎng)期過(guò)度激活會(huì)釋放過(guò)多的炎癥因子和氧化活性物質(zhì)，引發(fā)炎癥反應(yīng)、造成神經(jīng)細(xì)胞損傷、從而引起神經(jīng)**。

       在APP轉(zhuǎn)基因小鼠及AD患者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)大量活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，且 IFN-γ、 TNF-α、IL-1β、IL-6 等炎癥因子顯著增多，表明AD患者腦內(nèi)存在神經(jīng)炎癥。非甾體抗炎藥( nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs) 是廣泛使用的抗炎藥物，流行病學(xué)研究表明，NSAIDs對(duì)于 AD 的治療有令人振奮的效果，使用 NSAIDs 超過(guò)24個(gè)月的人患AD的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，說(shuō)明 NSAIDs在 AD 的治療中有潛在的作用。

       然而臨床數(shù)據(jù)表明，NSAIDs僅在AD臨床診斷前2年具有保護(hù)作用，在患者出現(xiàn)典型認(rèn)知障礙后使用，則無(wú)明顯效果。[7]

       05

       興奮性神經(jīng)損傷學(xué)說(shuō)及相關(guān)藥物

       神經(jīng)元過(guò)度活躍是早期AD的潛在關(guān)鍵特征。研究表明，小鼠和人體神經(jīng)元的過(guò)度激活可以誘發(fā)癲癇發(fā)作，增加患AD的風(fēng)險(xiǎn)。線粒體是細(xì)胞內(nèi)活性氧( reactive oxygen species，ROS) 產(chǎn)生的主要部位，正常情況下ROS的產(chǎn)生是微量的，在細(xì)胞內(nèi)可作為第二信使發(fā)揮功能。

       當(dāng)神經(jīng)元異常興奮時(shí)線粒體活動(dòng)增強(qiáng)，ROS生成增加，抗氧化防御系統(tǒng)不能對(duì)其及時(shí)清除，過(guò)量的 ROS 則會(huì)損傷線粒體進(jìn)而損傷神經(jīng)細(xì)胞，造成神經(jīng)元異常死亡，促進(jìn)AD病理進(jìn)程。AD患者腦組織中存在線粒體缺陷。Ca2 + 作為第二信使，與神經(jīng)細(xì)胞興奮高度相關(guān)，細(xì)胞內(nèi) Ca2 + 濃度升高會(huì)促使線粒體活動(dòng)增加、ROS 增多、損傷神經(jīng)細(xì)胞從而導(dǎo)致 AD。

       配體門控通道 N-甲基天冬氨酸受體( N-methyl- D-aspartate receptor，NMDAR) 是胞外 Ca2 + 進(jìn)入胞內(nèi)的重要途徑，是一種由興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸控制的陽(yáng)離子通道，在興奮傳遞、突觸整合、學(xué)習(xí)和記憶中具有重要作用。美金剛( memantine，圖5) 是一種低中等親和力的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDAR 拮抗劑，于2003年被 FDA 批準(zhǔn)用于中度到重度AD的治療。

       圖6. 美金剛的結(jié)構(gòu)

       06

       腸道菌群學(xué)說(shuō)及相關(guān)藥物

       人體中大約擁有10到100萬(wàn)億個(gè)共生微生物，其中 95% 以上分布在人類的腸道中，此外腸粘膜含有大量淋巴組織，占據(jù)了全身免疫系統(tǒng)的70% ～ 80% ，故被認(rèn)為是人體最 大和最重要的免疫器官。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在一定的關(guān)聯(lián)， AD模型小鼠腸道菌群隨著發(fā)病進(jìn)程出現(xiàn)明顯變化，并表現(xiàn)出與正常小鼠截然不同的菌群分布。這種腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的聯(lián)系被形象地稱為“微生物－腦－腸軸”。

       目前為止，對(duì)于腸道菌群與AD之間的關(guān)聯(lián)尚不明確，該學(xué)說(shuō)仍充滿爭(zhēng)議。遇事不決，量子力學(xué)；機(jī)制不明，腸道菌群。這句科研界的經(jīng)典話語(yǔ)也表達(dá)了這種爭(zhēng)議。

       綠谷制藥研發(fā)的甘露特鈉 ( GV971，圖6) 是第一個(gè)國(guó)產(chǎn)阿爾茨海默的新藥，其治療機(jī)制正是通過(guò)干預(yù)腸道菌群治療阿爾茲海默癥。2019年11月2日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布消息稱，有條件批準(zhǔn)GV-971的上市申請(qǐng)。GV971已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保，該藥由每盒895元降至296元；按每月4盒計(jì)算，患者用藥費(fèi)用將由原每月自費(fèi)3580元，降至1184元，平均患者每日費(fèi)用接近40元。當(dāng)前GV971處于全球臨床3期試驗(yàn)階段。

       圖7. GV971的結(jié)構(gòu)

       結(jié)語(yǔ)

       上文根據(jù)阿爾茨海默癥的主流發(fā)病機(jī)制和相關(guān)治療藥物進(jìn)行了介紹，目前批準(zhǔn)上市的藥物均不能治愈AD，只能延緩病情的進(jìn)展。

       阿爾茨海默癥在影視作品中的展現(xiàn)非常多，給觀眾帶來(lái)很多溫暖人心的故事。如國(guó)內(nèi)電視劇《都挺好》、中國(guó)香港電影《女人，四十》、中國(guó)內(nèi)地的《世界上最疼我的那個(gè)人去了》、日本的《明日記憶》、韓國(guó)的《我愛(ài)你》，等等……[2]

       阿爾茨海默癥是個(gè)好的影視題材，因?yàn)樗钅芊从骋粋€(gè)道理：最讓人絕望的不是死亡，而是等待死亡和遺忘……

       主演《父親》的霍普金斯在拍攝過(guò)程中過(guò)度投入，曾數(shù)次瞬間失憶。他在電影末尾說(shuō)，“我感覺(jué)我的樹葉都掉光了，風(fēng)雨帶走了它們……”

       阿爾茨海默癥患者是孤獨(dú)和悲傷的，但卻從來(lái)沒(méi)有忘記愛(ài)，最終喚醒他們找到回家路的，也只有愛(ài)。

       參考文獻(xiàn)：

       1，豆瓣電影；困在時(shí)間里的父親 The Father (2020) 評(píng)分8.6分;

       2，沈健; 電影《父親》與阿爾茲海默癥；個(gè)性表達(dá)之閃亮記憶；

       3，張 雷 等；阿爾茲海默癥發(fā)病機(jī)制及相關(guān)治療藥物的研究進(jìn)展；中國(guó)藥物化學(xué)雜志DOI: 10.14142 /j.cnki.cn21-1313 / r.2021.06.006；

       4，Akash Verma etal; The molecular mechanism, targets, and novel molecules in the treatment of Alzheimer’s disease; Bioorganic Chemistry 119 (2022) 105562;

       5，Rishika Dhapola etal; Recent advances in molecular pathways and therapeutic implications targeting neuroinfammation for Alzheimer’s disease; https://doi.org/10.1007/s10787-021-00889-6;

       6，F(xiàn)rank M etal; Intracellular amyloid-β in Alzheimer’s disease; doi:10.1038/nrn2168;

       7，Zahinoor Ismail etal; Psychosis in Alzheimer disease—mechanisms, genetics and therapeutic opportunities; https://doi.org/10.1038/ s41582-021-00597-3;

       8，藥時(shí)代公眾號(hào)：阿爾茨海默病虎年現(xiàn)虎斗——禮來(lái)和羅氏勇敢挑戰(zhàn)渤健！