多家藥企藥物批準(zhǔn)被撤回 FDA加速批準(zhǔn)流程即將面臨大變革？

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作者：阿司匹林來(lái)源：新浪醫(yī)藥新聞

2022-02-07

FDA的加速批準(zhǔn)流程為無(wú)數(shù)患者盡早得到重大突破藥物的治療帶來(lái)福音，卻同時(shí)也帶來(lái)了無(wú)效的療法，造成了支付方的壓力。成也蕭何，敗也蕭何。在巨大的壓力下，加速批準(zhǔn)流程的未來(lái)何去何從？

01 什么是加速批準(zhǔn)？

加速批準(zhǔn)（Accelerated Approval）是FDA用以加速治療嚴(yán)重疾病、并且與現(xiàn)有藥物相比具備顯著優(yōu)勢(shì)的藥物上市，給病人盡早帶來(lái)治療的一種手段。在加速批準(zhǔn)中，藥物是否通過(guò)審批通常是以替代終點(diǎn)做為依據(jù)。

通過(guò)加速批準(zhǔn)后，制藥公司仍需要進(jìn)行臨床研究以確認(rèn)預(yù)期的臨床益處。如果驗(yàn)證性試驗(yàn)表明該藥物確實(shí)提供了臨床益處，F(xiàn)DA會(huì)給與該藥物正式的批準(zhǔn)。如果驗(yàn)證性試驗(yàn)未顯示該藥物提供臨床益處，F(xiàn)DA會(huì)將該藥物從市場(chǎng)上移除。

加速批準(zhǔn)流程的益處是顯而易見(jiàn)的，它大幅度地縮短了很多腫瘤治療藥物上市的時(shí)間。對(duì)于很多腫瘤患者來(lái)說(shuō)，能夠早一天接受治療，意味著多一份希望。但同時(shí)，其缺點(diǎn)也顯而易見(jiàn)，替代終點(diǎn)預(yù)計(jì)最終臨床效果有偏差。一些藥物上市之后的臨床驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)進(jìn)展緩慢，或者被證明無(wú)效，很多情況下FDA對(duì)藥品撤回決定反應(yīng)遲緩，最終造成了患者接受無(wú)效治療，而支付方也支付了數(shù)額巨大的無(wú)效療法。

02 近期哪些加速批準(zhǔn)藥物被撤回？

腫瘤類藥物一直是申請(qǐng)和獲得FDA加速批準(zhǔn)的主要藥物。FDA自1992年加速批準(zhǔn)流程啟動(dòng)以來(lái)，共有167個(gè)腫瘤適應(yīng)癥獲批，其中只有15個(gè)（8.9%）最終被撤回，其中包括14個(gè)公司自愿撤回和一個(gè)被FDA撤回。盡管如此，F(xiàn)DA的這一審批流程最近遭到了很多尖銳的批評(píng)。2021年底的一個(gè)研究表明，聯(lián)邦老人醫(yī)療保險(xiǎn)（Medicare）在2017至2019年之間，為四種最終被撤回的腫瘤藥物花費(fèi)了超過(guò)2.24億美元。

2021年曾經(jīng)發(fā)生了一系列的PD-(L)1類藥物從已被FDA快速批準(zhǔn)的適應(yīng)癥撤出事件。雖然這些撤銷都是廠家自愿的，但都是與FDA溝通后做出的決定。撤出的原因也都是因?yàn)樗幬锏尿?yàn)證性試驗(yàn)數(shù)據(jù)不佳。一些曾被寄予高期望的PD-(L)1類藥物在一些適應(yīng)癥的頭對(duì)頭試驗(yàn)中，最終臨床結(jié)果反而低于或者與標(biāo)準(zhǔn)療法相持平。

2021年和2022年部分被撤回藥物名單

03 近期FDA快速批準(zhǔn)的藥物有哪些值得期待？

2021年經(jīng)過(guò)FDA快速批準(zhǔn)通道獲得審批的藥物達(dá)到了39個(gè)，其中包括腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、心血管等多個(gè)領(lǐng)域的藥物。這些藥物中，引人注目的有渤健治療阿爾茨海默病的藥物Aduhelm (2021年6月獲批)，與安進(jìn)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的藥物L(fēng)umakras (2021年5月獲批)。

眾所周知，Aduhelm從獲批的那天起就充滿了爭(zhēng)議。FDA專家因不同意FDA批準(zhǔn)其上市的決定而辭職，醫(yī)院診所拒絕渤健的Aduhelm的銷售人員進(jìn)入，CMS僅當(dāng)患者參加了合格的臨床試驗(yàn)時(shí)才能使用Medicare報(bào)銷……種種的不盡人意使Aduhelm的2021年第三季度銷售額只有區(qū)區(qū)的30萬(wàn)美元。盡管如此，渤健還是沒(méi)有放棄Aduhelm。2021年12月中旬，渤健宣布與其開(kāi)發(fā)合作伙伴衛(wèi)材（Eisai）一起，計(jì)劃于2022年3月向FDA提交臨床四期試驗(yàn)的最終方案，并于2022年5月開(kāi)始患者篩查。兩家公司預(yù)計(jì)將招募1300多名早期阿爾茨海默病患者，可能在研究開(kāi)始后的四年內(nèi)完成。

Lumakras是安進(jìn)生產(chǎn)的KRAS阻斷類抗癌藥物。KRAS這種基因在許多肺、結(jié)腸和胰腺腫瘤中經(jīng)常發(fā)生突變。很多研究針對(duì)它的努力一再失敗，為這個(gè)難以捉摸的基因贏得了“不可成藥”的惡名。Lumakras的批準(zhǔn)是癌癥研究領(lǐng)域的最新進(jìn)展。在臨床試驗(yàn)中，使用Lumakras治療可使超過(guò)三分之一的以前接受過(guò)其他藥物治療的晚期肺癌患者的腫瘤縮小。反應(yīng)持續(xù)中位時(shí)間為10個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期接近7個(gè)月。一項(xiàng)將Lumakras與化療進(jìn)行比較的臨床試驗(yàn)，也就是FDA要求的驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)，最近完成了志愿者的招募工作。

04 FDA改革的方向是什么？

由于衛(wèi)生界和醫(yī)藥界對(duì)FDA加速批準(zhǔn)流程進(jìn)行了多番質(zhì)疑，HHS（United States Department of Health and Human Services）監(jiān)察長(zhǎng)辦公室于2021年8月啟動(dòng)了對(duì)FDA加速批準(zhǔn)流程的審查。可以想見(jiàn)，大幅度的改革勢(shì)在必行。

FDA對(duì)加速批準(zhǔn)流程的改革在很大程度上可能會(huì)借鑒歐盟、英國(guó)、瑞士和澳大利亞等國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的相似流程。改革的方向之一是可能會(huì)給驗(yàn)證性試驗(yàn)的完成加上一個(gè)期限，以此來(lái)確保各公司盡早完成試驗(yàn)，向FDA提交藥物臨床益處數(shù)據(jù)以完成最后的審批。FDA的數(shù)據(jù)表明，如果藥物在進(jìn)入加速批準(zhǔn)流程時(shí)就已經(jīng)開(kāi)始驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)的話，其提交最終數(shù)據(jù)的時(shí)間將會(huì)顯著縮短，中位數(shù)為3.1年。而沒(méi)有開(kāi)始驗(yàn)證性試驗(yàn)的藥物提交這一數(shù)據(jù)的中位數(shù)時(shí)間為5.5年。

另一個(gè)改革的方向可能是藥物獲得進(jìn)入加速批準(zhǔn)流程的條件。在歐盟、瑞士、英國(guó)等國(guó)家，只有新的分子才有可能獲得加速批準(zhǔn)，而在美國(guó)，同一種分子的不同種適應(yīng)癥都可以被加速批準(zhǔn)。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，比如是單臂還是雙臂設(shè)計(jì)，預(yù)測(cè)臨床益處的終點(diǎn)可依賴性是否高，都將是FDA在選擇藥物進(jìn)入加速批準(zhǔn)流程的考量。

參考：

1. Time limits on accelerated approvals? FDA's oncology chief Rick Pazdur eyes potential reforms via international approaches

2. Failed cancer immunotherapies cost Medicare hundreds of millions. How should FDA revamp accelerated approvals?

3. Accelerated Approval Program

4. Merck withdraws Keytruda from SCLC indication amid FDA crackdown

5. Bristol Myers withdraws Opdivo in liver cancer as fallout from FDA meeting continues

6. Gilead pulls 2 cancer accelerated approvals as changing lymphoma landscape disrupts confirmatory

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