JAK抑制劑安全警告纏身 發(fā)展前景在哪里？

       近日，艾伯維宣布向美國和歐洲的監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交了Rinvoq的新適應(yīng)癥申請，用于治療放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎(nr-axSpA)。

       值得注意的是，艾伯維的Rinvoq在去年12月收到FDA的安全警告。而近兩年來，發(fā)生在JAK抑制劑身上的安全性問題已是屢見不鮮：

       2021年12月，F(xiàn)DA對艾伯維的Rinvoq、輝瑞的Xeljanz和禮來的Olumiant使用新的安全警告和限制標(biāo)簽 。

       2021年9月，F(xiàn)DA要求輝瑞Xeljanz、艾伯維Rinvoq以及禮來Olumiant明確標(biāo)識，患者在接受治療后具有心臟安全和致癌風(fēng)險。

       2021年6月，艾伯維Rinvoq在銀屑病性關(guān)節(jié)炎（PsA）和強(qiáng)直性脊柱炎（AS）治療申請遭FDA第二次延期。

       2021年6月，F(xiàn)DA將Incyte的Jakafi用于治療類固醇難治性慢性移植物抗宿主?。℅VHD）監(jiān)管申請的批準(zhǔn)決定日期被FDA推遲了3個月。

       2021年4月，F(xiàn)DA延長了口服輝瑞JAK抑制劑abrocitinib（阿布昔替尼）用于治療中度至重度特應(yīng)性皮炎（AD）青少年和成人患者新藥申請。

       ……

       Janus激酶(JAK)抑制劑是一類抑制一種或多種Janus激酶(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)活性和反應(yīng)的藥物。這些酶通常會促進(jìn)炎癥和自身免疫。由于JAK抑制劑在調(diào)節(jié)許多疾病領(lǐng)域的信號傳導(dǎo)和致病免疫反應(yīng)方面具有獨(dú)特的作用，通過干擾酶信號通路，JAK抑制劑可用于治療癌癥和炎癥性疾病，例如骨髓增生性腫瘤(myeloproliferative neoplasms)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis)、炎癥性腸病(inflammatory bowel disease)和銀屑病關(guān)節(jié)炎 (psoriatic arthritis)等。

       已經(jīng)上市的JAK抑制劑藥物

       目前被FDA 批準(zhǔn)的幾類JAK抑制劑有輝瑞的Xeljanz (tofacitinib)，諾華的Jakafi (ruxolitinib)， BMS的Inrebic (fedratinib)，艾伯維的Rinvoq (upadacitinib)和禮來的Olumiant (baricitinib)。另外有Astella Pharma的peficitinib 2019年在日本獲批，輝瑞新一代的JAK類藥物abrocitinib 2021年在英國獲批，吉利德的filgotinib 2020年在歐洲獲批等。

       已被FDA批準(zhǔn)上市的JAK抑制劑藥物

       與生物制劑藥物的比較

       TNF阻滯劑等生物制劑與JAK抑制劑都屬于改善疾病的抗風(fēng)濕藥物 (disease-modifying antirheumatic drugs ，DMARD) 的藥物家族。這些藥物可以阻止或減緩疾病進(jìn)程，而不僅僅是治療癥狀。

       生物制劑有四大類：腫瘤壞死因子抑制劑(Tumor necrosis factor inhibitors)、B細(xì)胞抑制劑(B-cell inhibitors)、白細(xì)胞介素抑制劑(Interleukin inhibitors)和選擇性共刺激調(diào)制器(Selective co-stimulation modulators)，每一種都針對特定的細(xì)胞或細(xì)胞因子。

       JAK抑制劑：JAK抑制劑阻止細(xì)胞內(nèi)部的炎癥。這些小分子藥物會阻斷被稱為JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶(TYK 2)的酶。當(dāng)細(xì)胞因子附著在細(xì)胞受體上時，JAK酶會在細(xì)胞內(nèi)發(fā)送信息來引發(fā)一系列導(dǎo)致炎癥的信號。JAK抑制劑可以在早期停止這一過程，就像移除反應(yīng)鏈中的第一個多米諾骨牌一樣。

       與經(jīng)典生物制劑相比，JAK抑制劑可能具有以下的優(yōu)勢。

       拿風(fēng)濕病治療來說，第一個優(yōu)點(diǎn)是其阻斷涵蓋許多現(xiàn)有和潛在的導(dǎo)致炎癥的廣譜細(xì)胞因子。從TNF阻滯劑藥物的經(jīng)驗(yàn)中來看，抑制單一細(xì)胞因子并不能保證對所有風(fēng)濕病患者的治療效果。因此，用一種藥物來阻斷多種細(xì)胞因子就特別令人感興趣。

       第二，JAK抑制劑是小分子藥物，不易產(chǎn)生抗藥性，治療效果可能更穩(wěn)定。單一生物制劑的治療潛力趨于耗盡，繼續(xù)治療可能導(dǎo)致繼發(fā)性療效缺乏，這主要是由于形成了能夠中和生物制劑活性的抗藥抗體。另一種可能是，一種細(xì)胞因子途徑的抑制或?qū)⒓せ钜粋€不使用當(dāng)前被阻斷的細(xì)胞因子的替代炎癥途徑。

       第三，JAK抑制劑通常是口服小分子制劑，在給藥上比需要注射或者輸液的生物大分子藥物要方便得多。

       JAK抑制劑的安全性

       自2021年下半年開始，JAK抑制劑藥物的安全性受到很大的質(zhì)疑。在2021年12月6日FDA決定對艾伯維的Rinvoq、輝瑞的Xeljanz和禮來的Olumiant使用新的安全警告和限制標(biāo)簽 。這些新的安全警告要求這三種藥物僅用于不能耐受或?qū)NF抑制劑（如AbbVie的 Humira）反應(yīng)不佳的患者。

       對JAK類抑制劑藥物的安全擔(dān)憂源于對Xeljanz上市后研究的有關(guān)結(jié)果。該研究跟蹤了具有心血管危險因素的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者服用Xeljanz后的數(shù)據(jù)分析。研究人員注意到，與服用TNF抑制劑的患者相比，服用輝瑞藥物Xeljanz的患者發(fā)生血栓、重大心臟相關(guān)事件死亡、死亡和癌癥的風(fēng)險增加。

       盡管安全擔(dān)憂和危險信號來自對于Xeljanz的上市后跟蹤研究，但FDA清楚地表明它認(rèn)為此類安全風(fēng)險是JAK類抑制劑藥物的一個普遍問題，包括該類別的口服藥物，所以要求對 Rinvoq和Olumiant的標(biāo)簽進(jìn)行類似的更新。其實(shí)在最新的標(biāo)簽修改之前，這三種JAK類抑制劑藥物已經(jīng)對類似的風(fēng)險因素進(jìn)行了黑框警告，只是沒有與其他TNF抑制劑藥物進(jìn)行比較。

       在標(biāo)簽限制更新之后，美國時間2021年12月15日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)艾伯維的Rinvoq用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎和輝瑞的Xeljanz用于治療活動性強(qiáng)直性脊柱炎。

       未來的臨床和研發(fā)方向

       JAK抑制劑已經(jīng)徹底改變了免疫類和炎癥性疾病的治療手段。作為一類較新的藥物，許多患者很可能在未來幾年受益于JAK抑制劑。由于對其安全性的質(zhì)疑與相較生物制劑藥物的優(yōu)勢，未來的臨床和研發(fā)方向有以下幾點(diǎn)。

       需要積累更多在臨床上的經(jīng)驗(yàn)來確定特定適應(yīng)癥中每種藥物的風(fēng)險收益比。臨床上需要警惕這些藥物的常見和罕見副作用，包括非典型感染并發(fā)癥、戒斷綜合征、潛在的血細(xì)胞減少和肝功能障礙、脂質(zhì)代謝紊亂以及某些藥物引起血栓形成的風(fēng)險，并且需要加強(qiáng)對非黑色素瘤皮膚癌的皮膚監(jiān)測。所有當(dāng)前的JAK抑制劑都需要長期療效數(shù)據(jù)和上市后監(jiān)測。

       探索JAK抑制劑的組合療法。在認(rèn)識到失調(diào)的JAK-STAT信號并不是骨髓纖維化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的唯一發(fā)病機(jī)制后，使用組合療法可能會最 大限度地提高治療效率。藥物可以同時給藥或順序給藥。例如，對骨髓纖維化患者進(jìn)行組蛋白去乙?；敢种苿?histone deacetylase inhibitor)、pracinostat和ruxolitinib的試驗(yàn)，其中患者接受 3 個月的ruxolitinib，然后給予pracrinostat。

       需要了解對 JAK 抑制劑的抗藥性和反應(yīng)喪失的機(jī)理，特別是與骨髓增殖性腫瘤的相關(guān)性，以及如何最好地減輕患者的抗藥性。

       最后，潛在的疾病相關(guān)免疫特征可能會幫助臨床醫(yī)生選擇哪些疾病組中的哪些患者將從特定的JAK抑制劑中獲益最多。對不同的病人分類，并選擇合適的JAK抑制劑進(jìn)行個性化治療會是各種療法的一個長期趨勢。

       參考資料：

       1.Current and future status of JAK inhibitors

       2.An Overview of JAK Inhibitors

       3.‘The Great Debate’: JAK inhibitors vs biologics following methotrexate failure in RA

       4.Biologics and JAK Inhibitors: What’s the Difference?