各國藥監(jiān)局、藥典機構專家齊聚CPhI國際藥政答疑會，他們都說了啥

       應廣大企業(yè)對藥政解讀的熱切需求，12月15-17日，一年一度的CPhI國際藥政答疑會以線上會議形式成功舉辦。國際藥政答疑會采用Zoom會議與平臺直播同步的形式，線上參會達3000余人次。

       本屆國際藥政答疑會分為法規(guī)更新專題、原輔包專題和生物藥專題。會議邀請了世衛(wèi)組織、歐美、非盟、菲律賓的機構專家解讀相關監(jiān)管政策和藥品標準的更新以及對未來趨勢的分析。

       01 法規(guī)更新專題

       在12月15日下午舉辦的CPhI國際藥政答疑會法規(guī)更新專題中，醫(yī)保商會邀請了來自美國食品藥品監(jiān)督局（FDA）中國辦公室代理助理主任程志禮博士、非盟發(fā)展署（NEPAD）衛(wèi)生項目負責人瑪格麗特·恩多蒙多·西貢達、歐洲藥品質量管理局（EDQM）認證部門負責人Hélène Bruguera、世衛(wèi)組織（WHO）藥品預認證項目藥品質量審評員尹華、英國藥品和健康產品管理局（MHRA）臨床實驗部門負責人Dr.Martin O'Kane和菲律賓藥監(jiān)局藥品監(jiān)管和研究中心高級主任Jesusa Joyce N. Cirunay六位專家。

       法規(guī)更新篇嘉賓發(fā)言

       程志禮博士

       1. 美國醫(yī)藥市場中超過半數的西藥制劑來源于海外，其中11%來自中國；超過三分之一的原料藥來自中國和印度，其中中國占比18%；

       2. 2021年FDA發(fā)表了70余份藥品、器械、生物制品相關的指南文件，包括疫情期間對于病毒檢測、病毒轉運、仿制藥申請、疫苗緊急使用授權等方面；

       3. 通過704（a）(4)條例和互認協(xié)議（MRAs）等替代工具在疫情期間FDA減少了超過50%的批準前檢查程序，并批準了1000余份新申請。對于藥品摻假的監(jiān)管也因為替代工具的使用有所變化，2021年超過95%的進口警報和近80%的警告信都來源于現場檢查外的其他方式；

       4. 近十年來通過FDA仿制藥申請的中國公司數量激增，2009年只有5家，2018年已達到100家。

       5. FDA和EMA于2021年9月15日共同頒布了雙邊協(xié)議基礎上的平行科學咨詢試點項目，針對復雜仿制藥、疫苗、基因治療藥物等方面提供咨詢，使申請者了解同時滿足FDA和EMA的藥品監(jiān)管審評要求。

       瑪格麗特博士

       1. 2015年非盟峰會上通過了《2063年議程》，號召非洲人在共同價值和共同命運基礎上合力建設繁榮團結的非洲；

       2. 自2015年起非盟發(fā)展署與非盟委員會、世界衛(wèi)生組織共同推動非洲藥監(jiān)局（AMA）建設和非洲藥品監(jiān)管協(xié)調治理框架（AMRH）建立；

       3. 非洲藥監(jiān)局將以與WHO和ICH相同的監(jiān)管標準對非洲大陸藥品生產、臨床試驗進行聯合審評與監(jiān)督，為非洲疫苗制造伙伴關系（PAVM）和PMPA框架提供科學監(jiān)管建議，并支持非洲大陸自由貿易區(qū)（AfCFTA）建設。

       Hélène Bruguera

       1. EDQM要求API制造商(CEP持有人)于2019年10月審查其化學物質的CEP檔案，在2020年7月31日前完成亞硝胺風險評估，在2022年9月26日前需完成提交檢測結果、做出相應整改和提交修正報告步驟。目前75%CEP檔案已經完成亞硝胺風險評估；

       2. 自2020年10月起EDQM要求申請所有沙坦和其他活性物質的CEP申請者必須提交亞硝胺風險評估文件。針對以上評估，所有相關CEP證書已于2021年4月1日完成審核；

       3. 2020年EDQM進行了實時遠程檢查（RTEMIS）試點，并計劃自2022年起成為GMP檢查的永 久性方式之一。目前EDQM已通過RTEMIS完成對印度8個生產基地的檢查，并自2021年9月起開始對中國3個場地進行檢查。2021年歐盟批準通過實時遠程檢查發(fā)布GMP證書。

       尹華

       1. 通過WHO預認證 GMP檢查的企業(yè)，可獲得進入緊急使用清單（EUL）、提交專家小組評審（ERG）的機會；

       2. WHO 的兩種快速注冊方式：根據WHO2012年建立的協(xié)作注冊程序（CRP）加速通過WHO預認證的企業(yè)在各國的審批流程，在3-4個月內在使用國上市。目前有46個國家加入該項目；通過2015年10月前加入ICH成員國的嚴格監(jiān)管機構（SRA）審核的藥品可以在使用國快速注冊以加速審批流程（試行中）;

       3. 2021年WHO發(fā)布、更新了60余個生物等效性（BE）試驗設計方案，并于2021年5月25日起執(zhí)行ICHM9指南；

       4. 截至2021年12月10日，508個制劑通過藥品預認證，其中42個是中國企業(yè)產品，占總數8%；153個原料藥通過藥品預認證，其中55個來自中國企業(yè)，占比36%。

       Martin O'Kane博士

       1. 據2021年4月全球數據藥物情報中心統(tǒng)計，受到新冠疫情影響美國臨床試驗減少了60%，英國減少25%。目前各國的臨床研究情況有所恢復，2020年英國臨床試驗申請較2019年增加了59例；

       2. 為抗擊疫情，MHRA在2020年4月發(fā)布了新冠臨床試驗監(jiān)管靈活性指南。2020年MHRA批準新冠臨床試驗平均只需要約12天的評估時間，與常規(guī)4期臨床評估用時約50天相比效率大大提升；

       3. 鑒于新冠疫情發(fā)展，MHRA與英國倫理委員會（HRA）建立了一個更精簡有效的IRAS臨床研究系統(tǒng)，將于2022年1月起簡化藥品臨床審批程序。

       Joyce Cirunay

       1. 菲律賓藥監(jiān)局藥品監(jiān)管和研究中心（CDRR）負責發(fā)放公司運營許可證（LTO）、產品注冊證（CPR）并進行上市后監(jiān)管；

       2. 為抗擊疫情，加速疫苗及其他藥品注冊流程，2020年4月菲律賓FDA發(fā)布藥品緊急使用授權（DEU）文件，2020年6月發(fā)布同情使用許可（CSP）文件，2020年9月發(fā)布通過WHO預認證的疫苗及藥品快速注冊的文件；

       3. 疫情期間許多國家在菲律賓進行新冠疫苗三期臨床試驗，實驗成果顯著。

       02 原料、輔料、包裝專題

       在12月16日下午舉辦的CPhI國際藥政答疑會原料、輔料、包材專題中，醫(yī)保商會邀請了歐洲藥品質量管理局的Ulrich Rose博士、美國藥典委（USP）的凌霄博士、IPEC(中國)國際輔料協(xié)會主席王粟明、默克化工技術（上海）有限公司法規(guī)組專家宋郁、IPEC中國質量分委會主席高閃五位專家。

       原料、輔料、包材篇嘉賓發(fā)言

       Ulrich Rose博士

       1. 歐洲藥典關于亞硝胺雜質的相關更新，包括關于DNA活性雜質的總方針、總論和專論的影響、以及關于亞硝胺雜質控制的章節(jié)2034的修訂；

       2. 歐洲藥典對沙坦類藥品中亞硝胺雜質管理歷程、管理效果及最新修訂進展；

       3. 歐洲藥典為了提高監(jiān)管的主動性，在藥典現代化上做了很多工作，例如了解最新分析科學進展、跟蹤管理實踐進展、模板標準化、引入和提升設備因素、改進可持續(xù)性、增強用戶友好性等等；

       4. 歐洲藥典關于色譜分離技術和藥典規(guī)章實施方面也進行了相關更新。

       凌霄博士

       1. 美國藥典在2020-2025年的五年計劃中，制定了15項新的決議，包括提高標準制修訂效率、制定高質量公共標準、發(fā)展生物醫(yī)藥標準、關注連續(xù)制造等新興領域、提供全面培訓等；

       2. 美國藥典成立了藥品中雜質研究的專家小組，將以ICH Q3C和Q3D為基礎，在廣泛征求業(yè)界意見的基礎上，對美國藥典中的雜質控制要求進行整體修訂；

       3. 關于雜質控制策略，有機雜質中的亞硝胺雜質，無機雜質中的元素雜質是美國藥典比較關注的內容。元素雜質主要修訂了232和233兩個通則。亞硝胺雜質除了發(fā)布1469重要通則之外，還發(fā)布了6個雜質標準物質；

       4. 雜質測試方法是藥典標準的重要組成部分，關于新方法和現有方法的更新，測試的普適性、特異性和高效性是非常重要的考慮因素；

       5. 美國藥典在包材方面修訂了87、88和1031三個通則，主要是減少冗余測試、改進測試類型和潛在的風險保持一致、用體外測試代替體內測試等。

       王粟明

       1. 近年來，通過一系列法規(guī)文件的調整，包括新修訂的《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》，我國藥用輔料的上位法逐漸完善，對輔料的定義和管理也逐漸明確；

       2. 藥用輔料在開展技術類變更的研究工作時，需要考慮變更的內容和理由、對藥品質量可能產生的影響、對藥用輔料性能和功能的預期改變等三個方面；

       3. 藥用輔料登記備案變更將觸發(fā)制劑的變更，分為微小變更、中等變更、重大變更等類別，制劑要進行相關的處方研究、樣品檢驗、質量對比研究、穩(wěn)定性研究等；

       4. 藥用輔料變更應對策略要關注高風險策略、資料要求差異、最 大歷史使用量、“其他”資料分類等。一旦輔料發(fā)生變更，輔料供應商要盡早通知制劑持有人并在登記平臺進行信息更新，制劑持有人要及時對變更的影響進行評估或研究，并向監(jiān)管部門遞交補充申請、備案或報告。

       宋郁

       1. ICH Q3C的實施要求，包括殘留溶劑的基本特征、分類、限度、分析方法等；ICH Q3D的實施要求，包括元素雜質的分類、來源與風險評估步驟、方法和報告等；

       2. ICH Q3C和Q3D在美國、歐洲和中國藥典的實施情況及對比分析；

       3. 對企業(yè)的ICH Q3C實施策略建議，一是按照ICH Q3C的理念進行風險評估，二是可選用藥典規(guī)定的殘留溶劑檢測方法或選擇適宜的經驗證的分析方法，三是關注中國藥典相關通則的修訂；

       4. 對企業(yè)的ICH Q3D實施策略建議，一是按照輔料的來源對輔料進行分類，二是用Q3D風險評估的方式識別潛在的元素雜質，三是可選用藥典規(guī)定的元素檢測方法或選擇適宜的經驗證的分析方法，四是關注中國藥典相關通則的修訂。

       高閃

       1. IPEC-PQG 藥用輔料GMP指南是由國際藥用輔料協(xié)會與藥品質量組織聯合制定的，第二版發(fā)布于2017年，全文包括8章和附錄，與ISO9001的文件結構相匹配，然后識別出與輔料生產質量相適應的內容，此外還有配套的審計指南；

       2. 輔料GMP的原則包括雜質和污染控制、輔料的屬性和性能、生產一致性和變更控制、可追溯性管理四個方面；

       3. 輔料GMP審計的檢查點包括現場檢查、文件審查、客戶投訴檔案、變更控制日志、物料管理系統(tǒng)、工藝流程、污染控制措施、數據完整性、人員職責和培訓等，每一個檢查點都有明確的檢查要求；

       4. 在審計的過程中，IPEC會針對輔料產品特點評估輔料生產商應該滿足的GMP水平，為此PDA和IPEC聯合發(fā)布了適當GMP水平的通用風險管理模型，基于風險的分類和排序的方法，對輔料自身風險和供應鏈風險進行綜合評估，給企業(yè)提供一定參考。

       03 生物藥專題

       12月17日下午舉辦的CPhI國際藥政答疑會生物藥專題中，醫(yī)保商會邀請了FDA中國辦公室助理主任貝妮娜、世衛(wèi)組織藥品預認證檢查團隊負責人Joey Gouws博士、美國藥典委戰(zhàn)略客戶部高級經理鄒鐵博士、藥明生物質量控制部主任秦素娟四位專家。

       生物藥篇嘉賓發(fā)言

       貝妮娜

       1. 生產設備檢查的四種類型：批準前PLI檢查、批準前PAI檢查、批準后和常規(guī)監(jiān)督檢查、以及有因檢查；

       2. 2021年10月1日生效的的CPGM 7356.002M指南規(guī)定了基于質量、廠房設備、物料、生產、包裝與標簽和實驗室控制六大體系進行的cGMP常規(guī)監(jiān)督檢查；

       3. 2019年9月16日生效的CPGM 7346.832指南規(guī)定了商業(yè)化生產、操作合規(guī)、數據完整性的批準前檢查標準；

       4. 通過704(a)(4)條例、互認協(xié)議(MRAs)、遠程交互評估可以作為現場檢查的替代審查方式。

       Joey博士

       1. 目前生物制品的預認證仍聚焦于疫苗領域，2021年WHO PQ團隊在中國進行了12場疫苗的現場檢查；

       2. 企業(yè)在合規(guī)操作方面，在廠房設備、生產過程、環(huán)境監(jiān)測、種子批次、生物原料、質量風險管理和數據記錄管理方面應關注和改進的細節(jié)；

       3. GMP指南中WHO TRS 968附件6與EMA附件1一致，目前仍在更新中，計劃于2022年投入使用。它規(guī)定了無菌生產方面10個細分領域的最新要求。

       鄒鐵博士

       1. 由于細胞與基因產品種類繁多，難以制定少數的特異性標準滿足共同產品需求，尤其是在原材料和分析測試方法上急需建立合適的標準；

       2. 1046通則于2021年11月1日起生效，制定了細胞治療產品相關的生產要素、生產過程、分析方法等方面的標準；

       3. 1043通則要求對細胞基因治療的原輔料進行風險等級劃分，并根據不同風險等級的原料制定質量控制體系；

       4. 針對短期產品無菌放行的快速微生物檢測1071通則于2019年12月1日起生效，制定了基于風險的方法標準。

       秦素娟

       1. 公司要有專人跟蹤各國藥典的更新信息，并進行差距分析后及時跟進標準更新；

       2. 中國、美國、歐洲藥典在穩(wěn)定性研究、標準品、藥典方法、微生物方法和活性方法上的差異，以及相應的應對策略；

       3. 藥典的差異化造成多市場申報時需要準備多套文件、多重檢驗、造成了時間、精力和成本的浪費；業(yè)界期待各國藥典的協(xié)調一致；

       4. ICHQ4B指南，歐美日藥典討論組：已經ICHQ4B附錄8（R1）、10（R1）、11、14等章節(jié)更新。

       本屆CPhI國際藥政答疑會首次采用線上形式，醫(yī)保商會針對企業(yè)的需求進行了充分調研，在日程和議題設置上與國際監(jiān)管機構進行了有效溝通。參會企業(yè)紛紛表示，感謝商會對本次會議的精心設計和組織安排，感謝各位專家的精彩分享。CPhI工作團隊提供了強大的技術支持，并為大家安排了回放，為企業(yè)了解全球主流市場法規(guī)監(jiān)管動向，提供合規(guī)能力建設提供了務實幫助。

       有需求的企業(yè)歡迎聯系醫(yī)保商會：

       潘越 010-58036327 / 劉煒琪 010-58036334