擊“骨”傳花，多家抗RANKL單抗即將上市！

       PART. 01

       RANKL/RANK/OPG是骨重建的經(jīng)典途徑

       與骨代謝密切相關(guān)

       “毒入于骨，當(dāng)破臂作創(chuàng)，刮骨去毒，然后此患乃除耳”

       關(guān)羽于攻打樊城時(shí)右臂中毒箭落馬，此后每逢陰雨之日傷患處常有骨痛感，神醫(yī)華佗用破臂刮骨之法為關(guān)羽療傷，期間這位神勇武將面不改色，飲酒食肉，與馬良弈棋談笑，傳以后世刮骨療毒佳話。

       “刮骨療毒”這簡(jiǎn)簡(jiǎn)單單的四個(gè)字就給人展現(xiàn)了一幅生動(dòng)而又“肉痛”畫面，同時(shí)這也是一種極富代表性骨病治療方法。隨著人們對(duì)骨研究的愈發(fā)深入，刮骨對(duì)普羅大眾而言似乎已成為了遙不可及的傳說（某些骨髓炎可能仍需要“刮骨”），而現(xiàn)如今反倒是骨質(zhì)疏松和骨腫瘤相關(guān)病癥困擾了相當(dāng)部分的人群。

       無論診斷或是治療哪種骨相關(guān)疾病，都離不開最直接的三種骨骼細(xì)胞：破骨細(xì)胞（osteoclast，OC，一種多核細(xì)胞），成骨細(xì)胞（osteoblast，OB）和骨細(xì)胞（osteocyte）。顧名思義，OC與OB互相對(duì)立，分別行使骨吸收（bone-resorption）和骨形成（bone-formation）的功能，而骨細(xì)胞是成熟的骨組織細(xì)胞，對(duì)維持骨代謝具有重要作用。嚴(yán)格調(diào)控的骨轉(zhuǎn)換取決于OC和OB兩類細(xì)胞系的平衡，激素、炎癥或細(xì)胞因子的變化都可能引發(fā)骨相關(guān)終身性疾病，如骨質(zhì)疏松和骨量增加（骨硬化?。┑?，而OC和基質(zhì)細(xì)胞的異常又成為了骨巨細(xì)胞瘤發(fā)病的關(guān)鍵因素。

       隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，信號(hào)通路不斷被人們揭露，其中一條和骨代謝密切相關(guān)的經(jīng)典通路成為了人們關(guān)注的焦點(diǎn)，那就是RANKL/RANK/OPG通路（見下圖）。

       來源：Nagy et al (2015)

       RANK全稱Receptor Activator of Nuclear Kappa-B，RANKL是其配體（ligand），OPG為骨保護(hù)素（osteoprotegerin）。上世紀(jì)90年代末，人們就發(fā)現(xiàn)了RANKL/RANK通路的活化能誘導(dǎo)OC的形成，幾乎在同一時(shí)期， RANKL在活化T淋巴細(xì)胞表面也有一定表達(dá)，提示免疫介導(dǎo)的慢性炎癥也可能導(dǎo)致骨流失相關(guān)疾病。

       RANKL是腫瘤壞死配體超家族成員11，還被稱為破骨細(xì)胞分化因子，已知有兩種RANKL的受體，分別是OC膜表面的RANK和主要由OB分泌的可溶性誘捕受體（soluble decoy receptor）OPG。骨吸收刺激因子、多種細(xì)胞因子（如MSC-F）都會(huì)促進(jìn)OB的RANKL表達(dá)，RANKL讓破骨前體細(xì)胞（OC precursor）向OC分化，而OPG的存在能抑制RANKL-RANK通路，從而抑制破骨細(xì)胞形成和骨吸收。此外，成熟的OC同樣會(huì)表達(dá)RANK和RANKL，以此可延長(zhǎng)OC存活時(shí)間并增強(qiáng)其骨吸收活性。

       OB和OC的功能還受其他多種激素、細(xì)胞因子調(diào)控，如甲狀旁腺激素（PTH）及相關(guān)蛋白，類固醇激素、1,25(OH)2D3、前列腺素、TNF-α、IL-6、MSC-F、雌二醇（E2）等。其中女性停經(jīng)后E2的顯著下降能導(dǎo)致嚴(yán)重的骨流失，極大增加了這類人群的骨折風(fēng)險(xiǎn)。

       此外，骨惡性腫瘤和惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移也是破壞正常骨代謝的重要因素，腫瘤微環(huán)境和免疫細(xì)胞大量釋放的細(xì)胞因子也會(huì)通過RANKL-RANK通路加速骨的流失，甚至還會(huì)造成令人難以忍受的癌性骨痛。RANKL-RANK通路的機(jī)制已在多種動(dòng)物模型中經(jīng)過驗(yàn)證，因此科學(xué)家們認(rèn)為激素替代、OPG和可溶性RANK，或者anti-human RANKL-antibody可作為潛在的治療手段，來治療骨代謝障礙、骨巨細(xì)胞瘤和骨轉(zhuǎn)移等。

       OPG最早由Amgen的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，由于其體內(nèi)的藥代動(dòng)參數(shù)差，而融合蛋白又存在安全性問題，因此研發(fā)策略最終聚焦在了抗RANKL抗體上。在2010年5月26日，全球首 個(gè)抗人RANKL單抗Denosumab（地舒單抗）率先在歐盟上市，同年6月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。

       目前地舒單抗分為兩種劑量和兩個(gè)商品名，分別對(duì)應(yīng)了不同的適應(yīng)癥，見下表。

       表1. 地舒單抗適應(yīng)癥

       來源：藥品說明書

       讓“破骨細(xì)胞”過度活躍的RANKL好似“骨毒”，而地舒單抗就如分子水平上的“刮刀”，成為當(dāng)前以及未來較長(zhǎng)時(shí)間的主流藥物。

       PART.

       02

       藥物研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)是一場(chǎng)

       不見槍炮的圍剿之戰(zhàn)

       “三英戰(zhàn)呂布，圍剿之勢(shì)不可擋”

       “張飛攔住呂布，與之大戰(zhàn)五十回合不落下風(fēng)，緊接著關(guān)云長(zhǎng)舞起青龍偃月刀加入戰(zhàn)局，呂布同時(shí)與黑紅二臉再戰(zhàn)三十回合而不倒。隨即劉玄德提雙劍助戰(zhàn)，呂布終是不敵，大敗而逃。而劉關(guān)張三人此后聲名鵲起，天下無人不知。”

       當(dāng)原研藥核心專利過期之時(shí)，“獨(dú)霸天下”的它會(huì)被不斷涌現(xiàn)的生物類似藥等產(chǎn)品“圍攻”，痛失“半壁江山”。截止今年12月24日，全球以RANKL為靶點(diǎn)進(jìn)入臨床階段及提交上市申請(qǐng)的在研品種有24個(gè)，在中國(guó)申報(bào)的就有16個(gè)，有3家藥企已經(jīng)在中國(guó)提交上市申請(qǐng)，詳情見下圖和表2。

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       表2. 國(guó)內(nèi)申請(qǐng)上市和進(jìn)入臨床III期的地舒單抗生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)格局

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       齊魯制藥在2021年8月率先提交了QL1206的上市申請(qǐng)，邁威生物也于同年12月一次性遞交兩款地舒單抗生物類似藥（9MW0321/9MW0311）的上市申請(qǐng)，已獲NMPA受理。邁威生物和齊魯制藥的地舒單抗生物類似藥適應(yīng)癥均包含了預(yù)防實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的骨相關(guān)事件和絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥治療，而山東博安生物的BA6101申請(qǐng)上市的適應(yīng)癥為骨質(zhì)疏松癥的治療。

       其中9MW0321為泰康生物被邁威生物收購(gòu)前的立項(xiàng)，邁威生物收購(gòu)后對(duì)其藥學(xué)部分進(jìn)行實(shí)質(zhì)性的補(bǔ)充研究，并將該品種推進(jìn)至報(bào)產(chǎn)，同時(shí)對(duì)9MW0311立項(xiàng)，完成臨床前研究并提交IND申請(qǐng)乃至報(bào)產(chǎn)，二者也是國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”的課題成果。邁威生物成立僅短短4年多便建立了抗體藥物研發(fā)、生產(chǎn)和營(yíng)銷的全產(chǎn)業(yè)鏈，據(jù)招股書披露截至目前邁威生物已針對(duì)自身免疫病、腫瘤、代謝疾病、眼科和感染性疾病研發(fā)了15款產(chǎn)品，其中已報(bào)產(chǎn)的項(xiàng)目就有3個(gè)，可謂后起之秀。

       PART.

       03

       國(guó)產(chǎn)生物類似藥將“瓜分”

       并“拓展”地舒單抗打下的江山

       應(yīng)用范圍較廣，臨床價(jià)值明確，生物類似藥將帶動(dòng)整體市場(chǎng)規(guī)模擴(kuò)大。

       安加維®（120mg/1.7mL/支）在2021年進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保（乙類），年治療費(fèi)用不到2萬元，《乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中國(guó)專家共識(shí)2020版》推薦使用安加維®作為“骨改良藥物”用于預(yù)防實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤引起的骨相關(guān)事件（SRE），因其僅需每4周皮下注射一次，且治療期間無需常規(guī)監(jiān)測(cè)腎功能，相較雙膦酸鹽具有一定優(yōu)勢(shì)，且在癌轉(zhuǎn)移性患者群體中有一定的安全性數(shù)據(jù)。

       更低劑量的普羅力®（60mg/1mL/支），在我國(guó)僅批準(zhǔn)用于高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，使用方式一般為每半年皮下注射一次，盡管未進(jìn)國(guó)家醫(yī)保，但年治療費(fèi)僅約1300元。

       地舒單抗自上市以來，以約26%的年復(fù)合增長(zhǎng)率從2011年總銷售額的5.5億美元增長(zhǎng)到2020年的46.6億美元（見下圖），生物類似藥的上市將會(huì)加劇地舒單抗市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)，對(duì)患者而言有了更多的選擇，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也會(huì)進(jìn)一步減輕，讓更多的患者得以使用此類藥品，屆時(shí)市場(chǎng)規(guī)模也會(huì)繼續(xù)擴(kuò)大。

       來源：Amgen Inc年報(bào)數(shù)據(jù)

       預(yù)計(jì)在2022年將會(huì)有三家企業(yè)的地舒單抗生物類似藥在國(guó)內(nèi)上市。目前邁威生物和齊魯制藥兩家同時(shí)遞交了兩類適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，產(chǎn)能大小和銷售推廣力度將會(huì)在很大程度上決定首發(fā)者們能否牢牢把握住機(jī)會(huì)，快速在骨病領(lǐng)域打下一片江山。

       參考資料：

       [1]國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的中國(guó)骨質(zhì)疏松流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果（2018）

       [2] Nagy V, Penninger JM. The RANKL-RANK Story. Gerontology. 2015

       [3]邁威生物招股書.

       [4] Yao D, Huang L, Ke J, Zhang M, Xiao Q, Zhu X. Bone metabolism regulation: Implications for the treatment of bone diseases. Biomed Pharmacother. 2020

       [5] Udagawa N, Koide M, Nakamura M, Nakamichi Y, Yamashita T, Uehara S, Kobayashi Y, Furuya Y, Yasuda H, Fukuda C, Tsuda E. Osteoclast differentiation by RANKL and OPG signaling pathways. J Bone Miner Metab. 2021