01 中國創(chuàng)新進入國際市場
今年中國藥企向海外License out項目中最令人矚目的就是榮昌生物的維迪西妥單抗（RC48），該藥是目前繼羅氏的Kadcyla、第一三共的Enhertu之后，上市的全球第三款靶向HER2的ADC藥物。今年8月，榮昌生物以2億美元首付款和最高可達24億美元的里程碑付款，以及未來從高個位數(shù)到百分之十幾的梯度銷售提成將除大中華地區(qū)以外的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益授權(quán)給美國Seagen。維迪西妥單抗已經(jīng)在中國獲得用于治療胃癌的有條件批準上市，同時也獲得了美國FDA治療尿路上皮癌的突破性療法認定。
其他值得注意的交易還有諾華以6.5億美元的預(yù)付款、超過22億美元的總交易額，獲得了百濟tislelizumab除中國以外的全球主要市場的權(quán)益，這個權(quán)益原本授權(quán)Celgene，直到2019年BMS突然宣布以740億美元全面收購Celgene。諾華自身在PD-1/L1的開發(fā)中不太順利，2020年8月，諾華的PD-1抑制劑spartalizumab在聯(lián)合一線治療無法切除或轉(zhuǎn)移性的突變陽性黑色素瘤的3期臨床研究中未達主要終點，宣告失敗，所以獲得百濟神州的PD-1抑制劑是與自身管線中其他免疫腫瘤療法建立聯(lián)合治療的好機會。
中國新藥首次對外授權(quán)的對象是滬亞。深圳微芯自主研發(fā)的西達本胺當(dāng)屬中國新藥對外授權(quán)的先鋒，早在2006年，便以2800萬美元將全球除中國外的專利轉(zhuǎn)讓給了滬亞。另外，滬亞今年也從濟民可信和上海醫(yī)藥獲得兩個抗腫瘤新藥除大中華區(qū)外的開發(fā)權(quán)益。
2021年中國藥企海外License out以腫瘤為主
從整體海外license out的項目看，仍然以腫瘤為主，除了生物類似藥，其余幾乎都是創(chuàng)新藥。海外繼續(xù)向中國來“尋寶”，一方面是因為中國市場人口基數(shù)龐大，政府也將癌癥治療作為制藥領(lǐng)域的重點之一，另一方面是中國的新藥開發(fā)速度與國際大型制藥公司間的時間差正在縮短。
過去的中國生物制藥公司一直奉行快速跟進策略，重點跟進國際藥企已經(jīng)臨床驗證的靶點，以更好地平衡開發(fā)風(fēng)險。但現(xiàn)在，國內(nèi)制藥公司開始與國際新藥開發(fā)先行者們瞄準的靶點時間拉近，在更早期、非臨床驗證階段進行探索。此前，從2003年阿斯利康推出首 個EGFR TKI易瑞沙后，中國用了8年時間才有貝達藥業(yè)的?？颂婺岢晒ι鲜?，而目前默沙東的K藥在2014年首次批準后，2018年君實生物的特瑞普利單抗就成功上市，并且目前中國自主研發(fā)的PD-1/L1抑制劑在本土申報上市的適應(yīng)癥數(shù)量開始超過默沙東、BMS等國際藥企。
2021年中國藥企海外授權(quán)項目
02 本土創(chuàng)新成為焦點
當(dāng)本土創(chuàng)新成為焦點，向中國藥企輸送新藥的也不再只是國外藥企，中國新藥企業(yè)產(chǎn)品正在縮小與國際First-in-class開發(fā)速度的差距。例如，目前熱門的T細胞表面抑制性分子TIM-3，進展最快的是Novartis的Sabatolima和GlaxoSmithKline的Cobolimab，目前處于3期臨床，國內(nèi)進展較快的百濟神州抗TIM-3單抗處于2期臨床階段。今年剛在港股上市的和譽醫(yī)藥靶向FGFR4的藥物處于I期臨床試驗階段，而主要FIC競爭對手Blueprint Medicines的FGFR4抑制劑（國內(nèi)權(quán)益基石藥業(yè)引進）正在進行 II 期試驗，靶向FGFR4驅(qū)動的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝細胞癌 (HCC)。
中國國內(nèi)開發(fā)許可數(shù)量比去年有所增加，且開發(fā)階段也更為早期，但新藥研發(fā)依然考驗研發(fā)實力。得益于中國新藥開發(fā)的生物技術(shù)創(chuàng)新和差異化發(fā)展，在引進國外技術(shù)平臺的同時（例如去年信達從羅氏引入了其通用CAR-T平臺的使用權(quán)，以及能夠發(fā)現(xiàn)和開發(fā)特定2:1 T細胞雙特異性抗體的技術(shù)，信達將開發(fā)、制造和商業(yè)化這些產(chǎn)品，羅氏也保留了許可它們在中國以外的開發(fā)和商業(yè)化的選擇權(quán)），中國企業(yè)也在建立專有的技術(shù)平臺（包括康方生物Tetrabody技術(shù)平臺，用于設(shè)計及生產(chǎn)創(chuàng)新四價雙特異性抗體的專有技術(shù)；岸邁生物建立了FTI-Ig雙抗技術(shù)平臺，構(gòu)建方式為串聯(lián)Fab；亙喜生物的FasT CAR-T生產(chǎn)平臺, 該技術(shù)可將CAR-T制造時間從兩周縮短至一天，較之前的傳統(tǒng)CAR-T療法以解決包括制造時間長、制造質(zhì)量欠佳、治療成本高和T細胞適應(yīng)性差等，進一步促進了本土創(chuàng)新能力）。
這些創(chuàng)新的快步前行使得國內(nèi)企業(yè)之間的License out也不只是限于中國本土市場，百濟神州、恒瑞醫(yī)藥、石藥集團、云頂新耀等國內(nèi)新藥研發(fā)頭部公司或有海外開發(fā)經(jīng)驗的公司，在引進國產(chǎn)新藥的開發(fā)權(quán)益時開始出現(xiàn)全球開發(fā)權(quán)益。如云頂新耀以5.61億美元引進中國抗體/信諾維的新一代BTK抑制劑，百濟神州7.72億美元引進維立志博的LAG-3抗體，創(chuàng)響生物2.3億美元引進和黃醫(yī)藥的4款自身免疫小分子創(chuàng)新藥等。
國際藥企依然看重中國銷售市場，但目前本土藥企銷售也在日漸成熟。去年，拜耳以3億人民幣首付款從華領(lǐng)買入多扎格列艾汀中國獨家商業(yè)化權(quán)利，輝瑞向基石藥業(yè)投資2億美元，并獲得了基石藥業(yè)在中國大陸的PD-L1藥物舒格利單抗，相較而言，今年國際藥企在中國銷售市場沒有達成這樣大手筆的交易，反而今年信達生物將原本部分PD-1抗體藥物信迪利單抗的銷售權(quán)從合作開發(fā)方禮來收回，類似的，君實和阿斯利康就PD-1抗體藥物特瑞普利單抗的銷售合作始于今年3月，阿斯利康獲得特瑞普利單抗在中國大陸地區(qū)后續(xù)獲批上市的泌尿腫瘤領(lǐng)域適應(yīng)癥的獨家推廣權(quán)，以及所有獲批適應(yīng)癥在非核心城市區(qū)域的獨家推廣權(quán)，但因阿斯利康中國副總裁、及縣業(yè)務(wù)部負責(zé)人杜浩晨跳槽至百濟神州，其縣域銷售團隊瓦解，君實生物也將特瑞普利單抗銷售權(quán)收回。而今年中國本土藥企間銷售市場合作繼續(xù)增加，8月，恒瑞醫(yī)藥以1億元股權(quán)投資，并支付總計不超過13億元的首付款和里程碑款，從萬春藥業(yè)獲得“普那布林”獨家商業(yè)化權(quán)益，類似的還有10月天境生物宣布與中國兒科領(lǐng)軍藥企濟川藥業(yè)就伊坦生長激素達成商業(yè)化戰(zhàn)略合作，首付款和里程碑付款總金額達20.16億人民幣及商業(yè)化收益分成。
2021年本土藥企間引進一個以上項目的藥企
License out的背后是中國創(chuàng)新藥生態(tài)的建立。不再只是依賴于從國外企業(yè)引入創(chuàng)新藥，中國本土創(chuàng)新型企業(yè)也在加快創(chuàng)新技術(shù)平臺的建立及差異化開發(fā)，提高新藥開發(fā)效率，走進更大的國際市場。
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