CD47遇上PD-L1，彼此成就 探索無限可能！

緣起

       CD47與PD-L1在多種類型腫瘤中都與免疫抑制相關(guān)；

       CD47與PD-L1均受到原癌基因MYC的調(diào)節(jié)

       以免疫檢查點PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫療法已經(jīng)滲透到多種常見腫瘤的1~3線治療，有著廣闊的市場前景，在藥企產(chǎn)品管線中具有重要的戰(zhàn)略意義。潛在的聯(lián)用可能性使得PD-1/PD-L1抗體成為撐起藥企腫瘤領(lǐng)域未來布局的基石。

       早在數(shù)年前PD-1/PD-L1抗體剛剛嶄露頭角之時，領(lǐng) 先 企業(yè)已開始尋找下一個潛力靶點，或者開始計劃給PD-1/PD-L1抗體配上一個“搭檔”，期望能改善單藥應答率有限（10%~35%）、持續(xù)治療中逐漸出現(xiàn)耐藥性或者復發(fā)等問題。CD47作為天然的免疫檢查點，在腫瘤微環(huán)境中可與巨噬細胞表面的信號調(diào)節(jié)蛋白α(SIRPα)結(jié)合，并發(fā)出“don't eat me”信號以逃避免疫監(jiān)視。因此，CD47自然成為了一個極具吸引力的目標。國外的Forty Seven、Trillium和國內(nèi)的宜明昂科、天境生物等企業(yè)紛紛入局，通過不斷改進技術(shù)細節(jié)，逐步減少了CD47靶向藥物對紅細胞、血小板的“誤傷”，安全性有了明顯提高。

       PD-L1及CD47均在腫瘤細胞中呈現(xiàn)高表達，并且能夠被MYC同步調(diào)節(jié)。腫瘤細胞表達的MYC能夠通過作用于先天性和獲得性免疫細胞以及細胞因子來調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，激活MYC可以上調(diào)CD47及PD-L1的表達(MYC可以直接作用于CD47及PD-L1的啟動子，進而調(diào)節(jié)其mRNA、蛋白的表達水平)，進而導致免疫抑制及腫瘤增生[1]。

       已有多家科研機構(gòu)在動物水平驗證了同時阻斷CD47和PD-L1進行腫瘤免疫治療的思路，同時藥企也根據(jù)靶標特點不斷改進這一思路實施中的分子設(shè)計，一方面可以降低單個靶點的親和力來降低副作用，另一方面通過協(xié)同富集效應特異性作用于腫瘤微環(huán)境。以輝瑞發(fā)表的CD47/PD-L1雙特異抗體臨床前研究數(shù)據(jù)為例，其雙抗采用Knob-Into-Hole設(shè)計防止兩個重鏈錯配，同時采用共同輕鏈技術(shù)防止重鏈和輕鏈錯配。為減少抗體對表達CD47細胞的正常細胞的結(jié)合，其抗體設(shè)計成為對PD-L1有高親合力而對CD47有較低的親合力（0.227 nM VS 59.5 nM）。同時為了增加抗體的藥效采用了IgG1亞型，具有ADCP和ADCC等效應[2]。雙特異抗體對PD-L1的高結(jié)合使其選擇性地結(jié)合于腫瘤微環(huán)境中表達PD-L1的細胞，也進一步減少了對紅細胞的結(jié)合。在小鼠模型中，CD47/PD-L1雙抗的治療效果明顯優(yōu)于單抗的治療效果，且優(yōu)于兩個單抗的聯(lián)合治療。CD47/PD-L1雙抗激活CD8+T細胞并增加腫瘤中CD8+T細胞的數(shù)量，同時還可以激活部分天然免疫途徑，如Toll樣受體相關(guān)通路等。雙抗治療使TAM（腫瘤相關(guān)巨噬細胞）抗原處理與提呈相關(guān)基因表達上調(diào)，并且調(diào)控cDC1、cDC2和mregDC細胞。

       競爭格局

       當一個問題存在多個潛在解決方案時，意味著格局未定，入局者皆有機會。

       為了達到同時阻斷CD47及PD-1/PD-L1的目的，各企業(yè)依據(jù)自有資源，分別開展CD47靶向藥物與PD-1/PD-L1抑制劑的聯(lián)用，或者直接開發(fā)雙特異性抗體。多數(shù)項目臨床研究尚處于早期階段，目前公布的數(shù)據(jù)有限。孰優(yōu)孰劣還需積累更多臨床結(jié)果才能判斷。

       表1. CD47靶向藥物聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑的臨床試驗情況，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       目前已進入臨床階段的CD47雙抗，除翰思生物選用了PD-1和CD47的靶點組合之外，主流選擇均為PD-L1和CD47組合。

       表2. 進入臨床階段的CD47/PD-(L)1雙抗競爭格局分析，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       *另外，國內(nèi)的南京圣和、百奧泰、宜明昂科和天境生物科技也布局了CD47/PD-L1雙抗，處在臨床前階段，即將進入臨床

       HX-009

       HX009是由翰思生物研發(fā)的CD47/PD-1雙特異性抗體，已在澳洲和中國同時開展I期、II期臨床試驗。HX009可通過阻斷CD47提高巨噬細胞的吞噬作用，激活CD8+ T細胞的免疫應答，并且通過阻斷PD-1使T細胞再次激活。HX009在澳大利亞的一項I期臨床研究旨在評估HX009注射液在晚期實體瘤患者中的安全性和耐受性，以及藥代動力學（PK）特性，并采用RECIST 1.1標準評估其在實體瘤上的初步抗腫瘤療效。數(shù)據(jù)顯示：截止2021年4月，澳大利亞的7個劑量組已經(jīng)完成劑量遞增入組，共計入組21名患者，暫未觀察到劑量限值性**及最 大耐受劑量，安全性和耐受性良好。在完成至少一次腫瘤評估的20名患者中：3名患者(15%)達到部分緩解（PR），客觀緩解率（ORR）為15%；7名患者(35%)達到疾病穩(wěn)定（SD），疾病控制率（DCR）為50%。

       6MW3211

       6MW3211是邁威生物利用雙特異性/雙功能抗體開發(fā)平臺自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物，已于2021年7月和2021年8月先后獲得NMPA和FDA臨床許可，目前已經(jīng)啟動國際多中心I期臨床研究。通過共輕鏈技術(shù)將輕鏈氨基酸序列高度同源的兩株人源化抗體進行了改造，構(gòu)建成一株具有類似天然抗體結(jié)構(gòu)的抗PD-L1/CD47雙特異性抗體[3]。一側(cè)Fab與PD-L1結(jié)合，阻斷PD-L1與PD1的結(jié)合，消除PD-1信號傳導通路的免疫抑制，恢復T細胞發(fā)現(xiàn)和攻擊腫瘤細胞的免疫功能；與PD-L1結(jié)合使6MW3211在腫瘤組織富集，并通過另一側(cè)Fab靶向CD47，阻斷其與SIRP-α的結(jié)合，解除CD47介導的免疫抑制信號，從而更為有效地解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，調(diào)動T細胞和巨噬細胞共同參與對腫瘤細胞的清除。

       來源：邁威生物招股書

       此外，6MW3211的CD47結(jié)合臂具有僅特異性結(jié)合腫瘤細胞而不結(jié)合人紅細胞的差異化特點，降低了CD47抗體的紅細胞**風險，避免了由于紅細胞受體占位導致的血藥濃度偏低問題。臨床前藥理毒理研究顯示，6MW3211在多種實體瘤和血液瘤動物模型中表現(xiàn)出良好的動物安全性和明確的腫瘤抑制活性。

       此外邁威生物還布局了6MW3411，一種同類首創(chuàng)的PD-L1和NK細胞免疫檢查點雙特異性抗體，有望2022年進入臨床研究階段。6MW3411能夠協(xié)同解除腫瘤微環(huán)境NK和T細胞免疫抑制，具有腫瘤細胞T細胞橋接功能，增進抗腫瘤效果。引入了納米抗體設(shè)計，生產(chǎn)工藝簡化，表達量>6g/L，產(chǎn)品質(zhì)量可控。6MW3411與6MW3211相互呼應，體現(xiàn)出系統(tǒng)化的管線布局策略。

       臨床價值&市場前景

       CD47的加入，不僅是對PD-L1抑制劑的補充和升級，而是兼顧了先天性和適應性抗腫瘤免疫反應，有望成為新一代廣譜抗腫瘤療法。

       多項臨床試驗和真實世界研究表明單獨阻斷PD-L1不足以應對腫瘤微環(huán)境的多重免疫逃逸機制，需要聯(lián)合其他免疫檢查點拮抗分子以提高患者的獲益。而大多數(shù)在研的CD47靶向藥物，無論是改變IgG亞型、改造Fc結(jié)構(gòu)域去除殺傷效果、降低/去除紅細胞結(jié)合能力，單藥的療效都還很局限甚至無效，因此與PD-L1抑制劑聯(lián)用是很自然的選擇之一?？紤]到生產(chǎn)成本、特異性、用藥依從性和未來多藥聯(lián)用/序貫使用的可能性，長遠來看直接開發(fā)雙特異性抗體不失為一種高效的策略。

       CD47的加入，不僅是從作用機制上彌補PD-L1抑制劑的局限性，而是聯(lián)合兩類廣譜作用的靶點，并兼顧了先天性和適應性抗腫瘤免疫反應[4]。雙重阻斷的干預實際上是協(xié)同效應下的彼此成就，在進一步降低免疫檢查點逃逸的同時，也釋放了阻斷CD47的獨特 效應，橋接了先天性免疫系統(tǒng)（巨噬細胞吞噬作用）和適應性免疫系統(tǒng)（激活的巨噬細胞可以將腫瘤抗原遞呈給T細胞，具有抗腫瘤免疫放大效應；臨床前數(shù)據(jù)提示阻斷CD47之后CD8+T細胞將被激活并且釋放更多的IFN-γ）。如果前序使用化療甚至溶瘤病毒等干預措施，有可能進一步增強CD47/PD-L1雙抗的療效。因此, CD47/PD-L1雙抗可能不僅僅是升級版的PD-L1抗體，而是有望成為新一代廣譜抗腫瘤療法。

       依據(jù)國內(nèi)PD1/PD-L1抗體已獲批的1~3線抗腫瘤用法，結(jié)合多家機構(gòu)的預測，預計國內(nèi)PD1/PD-L1核心適用人群在200萬人以上。隨著醫(yī)保談判之后用藥費用的降低和新適應癥的陸續(xù)獲批，實際用藥人群有望達到70萬人以上。其中有一定的比例可以陸續(xù)換用CD47/PD-L1雙抗，主要增長驅(qū)動在于實體瘤當中的臨床數(shù)據(jù)積累，具備較多的可能性，應用前景廣闊?，F(xiàn)有支付體系對于雙抗這類新型藥物的接受能力可能是重要的限制因素。

       參考資料：

       [1]Ca Sey S C , Tong L , Li Y , et al. MYC regulates the antitumor immune response through CD47 and PD-L1. Science, 2016.

       [2]Shih-Hsun Chen , Pawel K Dominik , Jessica Stanfield et al. Dual checkpoint blockade of CD47 and PD-L1 using an affinity-tuned bispecific antibody maximizes antitumor immunity. J Immunother Cancer, 2021.

       [3]邁威生物招股書.

       [4]高向征, 梁可瑩, 梅圣圣,等. 聯(lián)合靶向免疫檢查點CD47與PDL1的抗腫瘤研究進展. 中國細胞生物學學報, 2021.