作為醫(yī)藥界當(dāng)之無(wú)愧的“神藥”之一,阿司匹林自問(wèn)世起便被廣泛使用,并且受到了醫(yī)學(xué)界持久的關(guān)注。本文將會(huì)講述阿司匹林從研發(fā)到問(wèn)世的歷史,對(duì)阿司匹林的作用機(jī)制進(jìn)行介紹,并對(duì)阿司匹林的發(fā)展前景進(jìn)行展望,以期對(duì)阿司匹林有更深入的了解。
01
阿司匹林的歷史發(fā)展
1 阿司匹林的誕生
阿司匹林的發(fā)現(xiàn)最早可以追溯到公元前1534年的古埃及,當(dāng)時(shí)最古老的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)《埃伯斯紙草書(shū)》記錄了埃及人至少在公元前兩千多年就已經(jīng)知道了干的柳樹(shù)葉的止痛功效。
圖1. 古老的《埃伯斯草書(shū)》
公元前400年,古希臘“醫(yī)學(xué)之父”希波克拉底提出了咀嚼柳樹(shù)皮以治療發(fā)熱和炎癥性疼痛的療法,并給婦女服用柳葉煎茶以減輕婦女分娩的痛苦。
而在中國(guó)古代,醫(yī)學(xué)著作《神農(nóng)本草經(jīng)》和《本草綱目》對(duì)柳樹(shù)的功效也早有記載?!渡褶r(nóng)本草經(jīng)》曰柳之根、皮、枝、葉均可入藥,有祛痰明目,清熱解毒,利尿防風(fēng)之效,外敷可治牙痛?!侗静菥V目》曰柳葉煎之,可療心腹內(nèi)血、止痛,治疥瘡;柳枝和根皮,煮酒,漱齒痛,煎服制黃疸白濁;柳絮止血、治濕脾,四肢攣急。
然而在此后的幾千年中,人們只知道柳樹(shù)皮可以消炎鎮(zhèn)痛,卻不知道是什么物質(zhì)在體內(nèi)起效。直到1763年,英國(guó)愛(ài)德華·斯通牧師用曬干的柳樹(shù)皮給教區(qū)內(nèi)的50位患有風(fēng)濕熱的病人治病,并在寄給倫敦皇家會(huì)的信上講述了他的這一發(fā)現(xiàn)。
●1828年,法國(guó)藥學(xué)家Leroux和意大利化學(xué)家Piria成功地提純出水楊苷(Salicin);
●1833年,柏林生物堿專(zhuān)家卡爾.洛維格從中分離出一種酸,并將之命名繡線(xiàn)菊酸——后發(fā)現(xiàn)此與柳樹(shù)中提取的水楊酸是同一種物質(zhì);
●1838年,Piria從水楊苷晶體中提取到更強(qiáng)效的化合物,并命名為水楊酸。但是由于水楊酸會(huì)使病人的嘴巴、喉嚨和胃部感到不適,病人不愿服用,所以水楊酸的應(yīng)用并不廣泛。
圖2. 柳樹(shù)皮與繡線(xiàn)菊中均提取出了水楊酸
1853年,法國(guó)科學(xué)家夏爾熱拉爾成功實(shí)現(xiàn)了水楊酸的乙?;⒅谱髁鞒贪l(fā)表到《化學(xué)與制藥記事》期刊上。但由于制備過(guò)程復(fù)雜,他沒(méi)有再進(jìn)一步,這項(xiàng)研究也并沒(méi)有得到廣泛關(guān)注。到了1897年,德國(guó)化學(xué)家菲利克斯·霍夫曼在夏爾合成路線(xiàn)的基礎(chǔ)上解決了提純方法,用水楊酸與醋酐反應(yīng)合成了乙酰水楊酸,使得乙酰水楊酸的量產(chǎn)變得簡(jiǎn)單。
圖3. 水楊酸的乙?;?/p>
為盡快將乙酰水楊酸投入市場(chǎng),同時(shí)避免競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手通過(guò)“乙酰水楊酸”這個(gè)名字獲悉產(chǎn)品配方,德國(guó)拜耳公司將其起名為Aspirin(阿司匹林)。其中“a”表示乙酰化,“spir”即為繡線(xiàn)菊名字中的部分字母,“in”為后綴。自此,阿司匹林正式問(wèn)世,成為世界上極為暢銷(xiāo)的藥物。
圖4. 拜耳公司賦予了乙酰水楊酸“阿司匹林”之名
2 阿司匹林的危機(jī)
1914年,一戰(zhàn)爆發(fā),席卷歐、亞、非洲和美洲,拜耳公司很快成了戰(zhàn)爭(zhēng)的受害者,生產(chǎn)銷(xiāo)售受到嚴(yán)重影響;1919年,德國(guó)戰(zhàn)敗,拜耳公司的海外資產(chǎn)(專(zhuān)利、商標(biāo))作為戰(zhàn)爭(zhēng)賠償被勝利的英、法、美等獲得,拜耳公司失去了德國(guó)之外的全部資產(chǎn)與市場(chǎng)。
同時(shí),由于阿司匹林的制備方法已不是什么秘密,各個(gè)廠(chǎng)商除了不能將產(chǎn)品起名為阿司匹林外,均可生產(chǎn)阿司匹林。因此,各種阿司匹林的類(lèi)似藥物層出不窮,搶占著阿司匹林原有的市場(chǎng)。而“內(nèi)憂(yōu)”之外,還存“外患”。當(dāng)時(shí)阿司匹林的主打功效是止痛消炎,但隨著醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,其他藥物也陸續(xù)問(wèn)世,如泰諾(主要成分為對(duì)乙酰氨基苯酚)和布洛芬(主要成分為對(duì)異丁苯甲酸)。與阿司匹林相比,泰諾藥效更持久,布洛芬優(yōu)點(diǎn)在于見(jiàn)效快,這些藥物都在威脅著阿司匹林原來(lái)的“神藥”地位。
圖5. 泰諾的主要成分為對(duì)乙酰氨基苯酚
圖6. 布洛芬的主要成分為對(duì)異丁苯甲酸
3 阿司匹林的新生
盡管阿司匹林一度遭遇危機(jī),但是隨著研究的深入,阿司匹林不斷被開(kāi)發(fā)的功效使其歷久彌新,至今仍在世界上大放光彩。
1950年克雷文醫(yī)生發(fā)現(xiàn)阿司匹林可能有抗血栓作用,猜測(cè)阿司匹林可能有預(yù)防心肌梗死的功效。1982年英國(guó)科學(xué)家約翰萬(wàn)發(fā)現(xiàn)阿司匹林的抗凝機(jī)制,即阻止血小板聚積,同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了這類(lèi)非甾體抗炎藥(NSAIDs)可以通過(guò)抑制環(huán)氧化酶來(lái)抑制前列腺素的合成,從而達(dá)到止痛消炎的作用機(jī)理,他也因此獲得1982年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
圖7. 1982年三位科學(xué)家因發(fā)現(xiàn)了前列腺素和相關(guān)的生物活性物質(zhì)而獲得諾貝爾獎(jiǎng)
1985年美國(guó)衛(wèi)生與民眾服務(wù)部長(zhǎng)瑪格麗特宣布“阿司匹林可有效預(yù)防二次心梗發(fā)作”;1988年“內(nèi)科健康醫(yī)學(xué)研究”雜志公布阿司匹林可能降低心臟病的發(fā)病率;1996年FDA(美國(guó)食品藥品管理局)推薦阿司匹林作為預(yù)防心臟病的常規(guī)用藥。自此,阿司匹林用于治療心血管疾病重回“醫(yī)藥之王”的寶座。而在近些年,阿司匹林還被發(fā)現(xiàn)可以用于預(yù)防和治療結(jié)腸癌,提高乳腺癌患者的生存率,在抗癌方面,阿司匹林再一次顯現(xiàn)出了其巨大的潛力。
圖8. 美國(guó)癌癥預(yù)防研究的結(jié)果證實(shí)了阿司匹林對(duì)癌癥的預(yù)防作用
從幾千年前開(kāi)始,人們偶然發(fā)現(xiàn)柳樹(shù)可入藥;到19世紀(jì)中葉,繡線(xiàn)菊中提取出的乙酰水楊酸進(jìn)入了醫(yī)學(xué)界的視野;再到20世紀(jì)末,阿司匹林的抗凝機(jī)制被科學(xué)家所發(fā)現(xiàn),阿司匹林歷經(jīng)滄桑而愈顯光芒。達(dá)特茅斯醫(yī)學(xué)院John Baron教授曾經(jīng)對(duì)阿司匹林有過(guò)這樣的高度贊譽(yù):“假如我將身處荒島,如果選擇隨身攜帶某種藥物的話(huà),那么可能首先想到的就是阿司匹林。”
02
阿司匹林的藥理學(xué)
1 阿司匹林主要功效的作用機(jī)制
在看過(guò)了阿司匹林的誕生歷史與神奇之處后,自然要來(lái)了解一下它的作用機(jī)制。但在開(kāi)始之前,我們先要了解兩個(gè)背景知識(shí)——炎癥反應(yīng)與前列腺素。
炎癥反應(yīng)是機(jī)體對(duì)于刺激的一種防御反應(yīng),最直觀的癥狀就是紅、腫、熱、痛。雖然這種反應(yīng)可以增強(qiáng)機(jī)體的代謝并且促進(jìn)抗體的形成,使內(nèi)環(huán)境變得不適宜病原體存活,提高機(jī)體的防御能力,但是長(zhǎng)期的或高強(qiáng)度的發(fā)熱是對(duì)人體很不利的,并且腫脹引起神經(jīng)末梢受壓迫所帶來(lái)的疼痛也是難以忍受的。因此發(fā)燒時(shí)想要解熱鎮(zhèn)痛,最直接的就是切斷源頭,也就是抑制炎癥反應(yīng)。
1971年,前列腺素被發(fā)現(xiàn)與引起炎癥反應(yīng)有關(guān)。前列腺素來(lái)源于細(xì)胞膜上的花生四烯酸,磷脂酶A2在受到多種刺激因素激活后,將花生四烯酸切除下來(lái)。此后,環(huán)氧化酶(COX)將游離的花生四烯酸依次轉(zhuǎn)化為前列腺素中間代謝產(chǎn)物PGG2和PGH2,然后再生成各種有活性的前列腺素,這就是前列腺素在體內(nèi)的合成途徑。
圖9. 前列腺素的合成途徑
環(huán)氧化酶COX在體內(nèi)有兩種同工酶———COX-1與COX-2,其中COX-1是結(jié)構(gòu)酶,正常生理情況下即存在,主要介導(dǎo)生理性前列腺素類(lèi)物質(zhì)形成;COX-2是誘導(dǎo)酶,在炎性細(xì)胞因子的刺激下大量生成,主要存在于炎癥部位,促使炎性前列腺素類(lèi)物質(zhì)的合成,可引起炎癥反應(yīng)、發(fā)熱和疼痛。
圖10. 阿司匹林對(duì)前列腺素合成途徑的阻斷
而阿司匹林就是通過(guò)阻止前列腺素的產(chǎn)生來(lái)解熱鎮(zhèn)痛的。它可以使COX的530位絲氨酸位點(diǎn)乙?;?。COX作為一種酶,催化位點(diǎn)被乙?;馕吨鴺?gòu)象改變,酶失活。因此在前列腺素的合成被抑制后,炎癥反應(yīng)也就被阻斷了。
圖11. COX-1與COX-2的Ser530位點(diǎn)
圖12. 阿司匹林乙?;h(huán)氧化酶Ser530的機(jī)制
此外,前列腺素中的一種——血栓素A2(TXA2)具有強(qiáng)烈的促血小板聚集作用,因此TXA2有促進(jìn)血液凝固的作用。在阿司匹林使COX失活之后,TXA2同樣受到抑制,因此阿司匹林還具有防止血栓形成的作用。
2 阿司匹林的其它調(diào)控機(jī)制
除鎮(zhèn)痛消炎和防止血栓形成這兩大主要作用外,阿司匹林還參與了另外一些機(jī)制的調(diào)控。
1、經(jīng)典Wnt信號(hào)通路可通過(guò)β-連環(huán)蛋白(β-catenin)激活基因轉(zhuǎn)錄,是腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用的經(jīng)典信號(hào)通路。阿司匹林可抑制β-catenin表達(dá)及改變其細(xì)胞定位,降低Wnt/β-catenin通路活性,從而調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡活性。
2、MAPK通路是Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,主管細(xì)胞生長(zhǎng)分化,與腫瘤關(guān)系密切。ERK能夠直接磷酸化FBW7的205位蘇氨酸,促進(jìn)其發(fā)生自身泛素化降解。而FBW7的突變體抵抗ERK磷酸化后,導(dǎo)致原癌基因c-Myc表達(dá)水平下降,胰 腺癌細(xì)胞增殖及腫瘤發(fā)生過(guò)程受到顯著抑制。而阿司匹林直接抑制ERK活性,也應(yīng)該起到相同的作用。
3、mTOR通路中雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,參與調(diào)控細(xì)胞凋亡及自噬。當(dāng)AMP依賴(lài)的蛋白激酶(AMPK)被激活后,可直接抑制mTORC1,且激活mTORC1的抑制物進(jìn)一步抑制。阿司匹林也可直接抑制mTOR活性,調(diào)控細(xì)胞凋亡。
4、AMPK信號(hào)通路中的AMP激酶信號(hào)通路已被證實(shí)與癌癥、糖尿病、食欲控制和晝夜節(jié)律有關(guān),而且水楊酸被證實(shí)可以直接激活小鼠體內(nèi)的AMP激酶。
5、在NF-kB途徑中,被激活的IKK磷酸化IkB,IkB從NF-kB上脫落并被泛素化,使得NF-kB由抑制狀態(tài)被激活。NF-kB轉(zhuǎn)位入核并激發(fā)一系列反應(yīng)。NF-kB可以避免細(xì)胞受到腫瘤壞死因子及電離輻射等引起的凋亡作用,因而抑制NF-kB的表達(dá),可以使壞死細(xì)胞及時(shí)凋亡,避免向癌細(xì)胞方向演變。阿司匹林便可結(jié)合IKK,改變其構(gòu)象使其失活,以此來(lái)抑制NF-kB途徑。
圖13. 阿司匹林對(duì)各種通路的作用機(jī)制
03
阿司匹林的ADME
1 藥物吸收—Absorption
由于阿司匹林會(huì)對(duì)胃部造成傷害,故而通常制作成腸溶片。在人體服下后,藥物首先在胃里溶解成更小的顆粒,小部分在胃被吸收;隨后大部分阿司匹林分子通過(guò)小腸上皮細(xì)胞進(jìn)入血液,在體內(nèi)循環(huán)。
圖14. 阿司匹林大部分在小腸中吸收
2 藥物分布—Distribution
在吸收過(guò)程中與吸收后,阿司匹林迅速被胃粘膜、血漿、紅細(xì)胞及肝中的酯酶水解為水楊酸,因此乙酰水楊酸血漿濃度低。阿司匹林水解后以水楊酸鹽的形式迅速分布至全身組織,也可進(jìn)入關(guān)節(jié)腔及腦脊液,并可通過(guò)胎盤(pán)。水楊酸與血漿蛋白結(jié)合率高,可達(dá)80%~90%。
3 藥物代謝—Metabolism
阿司匹林的代謝主要在肝 臟進(jìn)行。
血漿中的白蛋白負(fù)責(zé)將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送至全身,它也可以與進(jìn)入血液的藥物結(jié)合。當(dāng)富含阿司匹林的血液會(huì)通過(guò)底部的肝門(mén)靜脈進(jìn)入肝 臟,與白蛋白結(jié)合的阿司匹林顆粒會(huì)被肝 臟濾過(guò),未結(jié)合的阿司匹林分子則通過(guò)肝靜脈從肝 臟頂部流出進(jìn)入循環(huán),此即 “首過(guò)效應(yīng)”,隨后肝 臟會(huì)將其中的阿司匹林代謝掉。
在I相代謝中,阿司匹林水解形成水楊酸,由于水楊酸呈脂溶性,故而無(wú)法從尿液中排出。而在II相代謝中水楊酸可以加上離子化的基團(tuán),就可以形成水溶性的物質(zhì)后隨尿液排出體外了。其中大部分水楊酸會(huì)與甘氨酸結(jié)合生成水楊酰胺乙酸,少部分會(huì)發(fā)生羥基化,生成龍膽酸,還有一部分會(huì)與葡萄糖縮合生成葡萄糖醛酸和葡萄糖酮酸。
圖15. I相代謝中,阿司匹林水解形成水楊酸
圖16. II相代謝中水楊酸與離子化的基團(tuán)反應(yīng)生成水溶性物質(zhì)
在機(jī)體的過(guò)濾下,口服的阿司匹林只有68%會(huì)產(chǎn)生效果,即口服生物利用度為68%;若進(jìn)行靜脈注射或舌下含服,藥物可繞過(guò)小腸與肝 臟,在避過(guò)“首過(guò)效應(yīng)”后可達(dá)100%的生物利用度。
4 藥物排泄—Excretion
血液循環(huán)中剩余的阿司匹林最終會(huì)回到肝 臟,肝 臟進(jìn)行代謝后,進(jìn)入腎 臟,通過(guò)膀胱排泄。
04
阿司匹林的未來(lái)發(fā)展
1 阿司匹林的市場(chǎng)
首先是阿司匹林在國(guó)內(nèi)外的消費(fèi)市場(chǎng):20世紀(jì)80年代,阿司匹林占美國(guó)解熱鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)的50-60%,其中1/3用于抗風(fēng)濕治療。90年代初,其他解熱鎮(zhèn)痛藥的崛起,擠占了阿司匹林的部分市場(chǎng)份額,使其市場(chǎng)占有率有所下降,但最近幾年又不斷上升。
目前阿司匹林占美國(guó)解熱鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)銷(xiāo)售額的25%-27%,撲熱息痛占45%左右,布洛芬占23%-25%,其他解熱鎮(zhèn)痛藥占5%左右。據(jù)零售額統(tǒng)計(jì)顯示,近幾年美國(guó)市場(chǎng)上阿司匹林是唯—個(gè)銷(xiāo)售額增長(zhǎng)的解熱鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品。90年代中期,美國(guó)阿司匹林銷(xiāo)售額為5.5億美元左右,到20世紀(jì)末,銷(xiāo)售額到達(dá)5.8億美元左右,年均增幅約為0.9%-1.1%,而同期其他解熱鎮(zhèn)痛藥銷(xiāo)售額下降或持平。
圖17. 阿司匹林與泰諾、布洛芬、萘普生鈉的功效對(duì)比
其次是國(guó)內(nèi)市場(chǎng):長(zhǎng)期以來(lái),我國(guó)阿司匹林年消費(fèi)量一直占世界消費(fèi)量的7%左右,明顯低于發(fā)達(dá)國(guó)家。但最近幾年我國(guó)消費(fèi)量有所增長(zhǎng)。特別是阿司匹林制劑的市場(chǎng)銷(xiāo)售額有了較快的增長(zhǎng),2000年我國(guó)阿司匹林片劑產(chǎn)量到達(dá)100多億片。但是,增長(zhǎng)的大部分是防治中老年人心腦血管疾病的小劑量阿司匹林,解熱鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)的阿司匹林消費(fèi)量增長(zhǎng)幅度不大。
近年來(lái),一些發(fā)達(dá)國(guó)家由于環(huán)保治理費(fèi)用、勞力費(fèi)用等不斷增長(zhǎng),不愿意生產(chǎn)阿司匹林這一微利產(chǎn)品。美國(guó)近年生產(chǎn)的阿司匹林已大幅減少,轉(zhuǎn)而向國(guó)際市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi),使我國(guó)阿司匹林出口美國(guó)的數(shù)量大幅增加。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看,隨著我國(guó)加入世貿(mào)組織,以及阿司匹林生產(chǎn)企業(yè)管理和技術(shù)水平的不斷提高,我國(guó)企業(yè)在國(guó)際市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)力將會(huì)越來(lái)越強(qiáng)。今后我國(guó)將成為世界阿司匹林的主要生產(chǎn)國(guó)和出口國(guó),產(chǎn)量和出口量都會(huì)不斷增加,發(fā)展前景看好。
2 阿司匹林的副作用
雖然阿司匹林的功用廣泛,自問(wèn)世以來(lái)便廣受歡迎,但是它帶來(lái)的副作用也不可忽視。
圖18. 阿司匹林的各種副作用
阿司匹林對(duì)COX-1的抑制似乎啟動(dòng)了胃的防御機(jī)制,使COX-2活性增強(qiáng),若同時(shí)服用COX-2抑制劑,則會(huì)增加對(duì)胃黏膜的侵蝕,更甚會(huì)導(dǎo)致消化道出血。
另一個(gè)由服用阿司匹林導(dǎo)致的一個(gè)典型疾病是瑞氏綜合征。瑞氏綜合征是一種罕見(jiàn)疾病,特征是急性腦病和脂肪肝,主要癥狀是呼吸道感染、水痘和腹瀉。從1981年到1997年,美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心接到很多兒童患瑞氏綜合征的病例。81.9%的受檢兒童都檢出了水楊酸。之后,美國(guó)就采取了預(yù)防性的安全措施,如衛(wèi)生局局長(zhǎng)發(fā)出警告更改含阿司匹林藥品的標(biāo)識(shí),美國(guó)兒童的阿司匹林用量明顯下降,瑞氏綜合征的病例報(bào)告也明顯減少。
此外,小部分人由于水楊酸不耐受而無(wú)法代謝水楊酸,導(dǎo)致服用阿司匹林后會(huì)產(chǎn)生類(lèi)似于過(guò)敏的反應(yīng),如蕁麻疹、水腫和頭痛。當(dāng)阿司匹林和非甾體抗炎藥聯(lián)用時(shí),部分人群會(huì)產(chǎn)生皮膚組織水腫。
05
小結(jié)
阿司匹林由于其出色的鎮(zhèn)痛消炎效果,在19世紀(jì)末至20世紀(jì)初為深受病痛之苦的人們帶來(lái)了撫慰。盡管也曾經(jīng)歷過(guò)一段低潮,但隨著相關(guān)研究的深入、作用機(jī)制的厘清,阿司匹林又在心血管疾病治療方面重獲異彩。直至如今,對(duì)阿司匹林的作用領(lǐng)域仍在不斷拓展,在癌癥和阿爾茲海默癥方面也表現(xiàn)出了巨大的潛力。
圖19. 阿司匹林藥片
科學(xué)的發(fā)展總是一脈相承的,前人的成果就是后人前進(jìn)的基石,阿司匹林的制備正是多位科學(xué)家們?cè)趲资觊g去粗取精不懈努力才研究出來(lái)的;而各領(lǐng)域之間的發(fā)展也是息息相關(guān)的,沒(méi)有了解各種分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制之間的關(guān)聯(lián),就絕不可能有阿司匹林新功效的發(fā)現(xiàn)。但世間萬(wàn)物有利有弊,在贊嘆阿司匹林優(yōu)點(diǎn)的同時(shí),也要注意其副作用,決不能盲目服用,得不償失。只有當(dāng)人們對(duì)各種藥物的理解越來(lái)越全面,才有可能規(guī)避風(fēng)險(xiǎn),使藥物發(fā)揮其最 佳的功效。
致謝
本次推文的撰寫(xiě)是在南京大學(xué)吳興新老師與譚洋老師的指導(dǎo)下完成,從定方向到資料查閱到最后定稿,兩位老師都給予了非常大的幫助,使得本次推文能夠順利地完成。在此向兩位老師表示誠(chéng)摯的感謝與衷心的祝福!
關(guān)于筆者
尋藥真理團(tuán)
他們是南京大學(xué)新藥研發(fā)策略課程的學(xué)生,本篇為該課程中新藥1組學(xué)生成員共同完成。
他們朝氣蓬勃、他們斗志昂揚(yáng),他們腳踏實(shí)地學(xué)習(xí)新藥研發(fā)知識(shí),他們堅(jiān)信吾愛(ài)吾師吾更愛(ài)真理。
他們是新一代醫(yī)藥行業(yè)接班人,他們是新藥研發(fā)領(lǐng)域的未來(lái)之光!
*本文僅為學(xué)術(shù)內(nèi)容交流,不構(gòu)成任何用藥建議!
參考文獻(xiàn)
[1]游蘇寧. 阿司匹林的前世今生 藥物研發(fā)的傳奇歷史[J]. 中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào), 2020, 35(9):1.
[2]Lidstone, John. Aspirin: The Remarkable Story of a Wonder Drug[J]. Journal of Medical Marketing, 2005, 5(2):183-184.
[3]M J Thun , M M Namboodiri , C W Heath. Aspirin use and reduced risk of fatal colon cancer[J]. The New England journal of medicine, 1991,325(23):1593-1596.
[4]S Lucotti, C Cerutti, M Soyer, et al. Aspirin blocks formation of metastatic intravascular niches by inhibiting platelet-derived COX-1/thromboxane A2[J]. The Journal of clinical investigation, 2019, 130(6 suppl 1).
[5] Niikura R , Hirata Y , Hayakawa Y , et al. Effect of aspirin use on gastric cancer incidence and survival: A systematic review and meta‐analysis[J]. JGH Open, 2019, 4(2).
[6]Ferguson, RK ; Boutros, AR. Death following self-poisoning with aspirin. Journal of the American Medical Association. 1970-08-17, 213 (7): 1186–1188.
[7]Kaufman, FL; Dubansky, AS. Darvon poisoning with delayed salicylism: a case report. Pediatrics. April 1970, 49 (4): 610–611.
[8]Levy, G; Tsuchiya, T. Salicylate accumulation kinetics in man. New England Journal of Medicine. 1972-08-31, 287 (9): 430–432.
[9]Grootveld M, Halliwell B. 2,3-Dihydroxybenzoic acid is a product of human aspirin metabolism[J]. Biochemical Pharmacology, 1988, 37(2):271-280.
[10] Hartwig, Otto H. Pharmacokinetic considerations of common analgesics and antipyretics[J]. American Journal of Medicine. 1983-11-14, 75 (5A): 30–37.
[11]Chyka PA, Erdman AR, Christianson G, Wax PM,etal.Americal Association of Poison Control Centers; Healthcare Systems Bureau, Health Resources and Services Administration, Department of Health and Human Services. Salicylate poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila). 2007, 45 (2): 95–131.
[12]白東魯,沈競(jìng)康.新藥研發(fā)案例研究.化學(xué)工業(yè)出版社,2014.
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