《我不是藥神》中“救命神藥”上新！中國首 個三代“格列衛(wèi)”上市！揭秘其誕生記

       2018年，電影《我不是藥神》上映，道盡許多中國患者在抗癌路上無藥可醫(yī)、有藥難醫(yī)的艱難，引發(fā)社會強烈反響。

       劇中患者苦苦追尋的印度抗癌神藥“格列衛(wèi)”（BCR-ABL抑制劑）（TKI）一夕之間被大眾熟知，而其背后所治療的慢性髓細胞白血?。–ML）也開始更多地被人關注。

       事實上，近些年隨著在我國上市的國內外一、二代TKI藥物逐漸增多，集采以及醫(yī)保談判等政策，我國CML治療現狀早已有了大大改善。

       然而，盡管有了長足進步，但TKI耐藥仍然是中國乃至全球醫(yī)學界多年來難以克服的棘手難題。其中比較典型的就是許多對第一、二代TKI耐藥的中國CML患者，依然面臨無藥可醫(yī)治的困境。

       而如今，這一亟待滿足的臨床需求終于迎來振奮人心的好消息。

       11月25日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網顯示，亞盛醫(yī)藥-B(06855)全資子公司廣州順健生物的原創(chuàng)1類新藥奧雷巴替尼（耐立克®）正式獲批。

       12月17日，在獲批20余天后，奧雷巴替尼在亞盛醫(yī)藥位于蘇州的全球總部、研發(fā)中心舉行了隆重的全球首發(fā)上市會。值得注意的是，這也是亞盛醫(yī)藥全球總部的首次啟用與公開亮相。

       奧雷巴替尼是口服第三代BCR-ABL抑制劑，對BCR-ABL以及包括T315I突變在內的多種BCR-ABL突變體有突出效果。

       至此，我國正式開啟三代“格列衛(wèi)”治療時代。

       那么，奧雷巴替尼的問世背后有哪些故事？這款耐藥性搶眼的新藥將為CML患者帶來哪些現實之需的意義？除CML以外，它未來還有哪些適應癥潛力？同時，奧雷巴替尼對于打響亞盛醫(yī)藥商業(yè)化第一槍的意義又如何？

       ……

       國產首 個第三代 “格列衛(wèi)”誕生記

       在中國醫(yī)藥界，亞盛醫(yī)藥有兩個讓人印象深刻的標簽：

       一是聚焦新型細胞凋亡靶向療法，抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等多條產品線的領 先布局，旨在走在全球科研前沿。

       二是被稱為“孤兒藥之王”，僅2020年一年，亞盛醫(yī)藥就獲得FDA 10項孤兒藥資格認定，截至目前共有12項孤兒藥資格認定，在中國醫(yī)藥界遙遙領 先。

       其中，奧雷巴替尼是亞盛醫(yī)藥獲得美國FDA孤兒藥認定的藥品之一，但卻不是其主打的“細胞凋亡”管線，那么，為何奧雷巴替尼會成為亞盛醫(yī)藥打響上市第一槍的產品呢？

       這其中主要的緣由，來自創(chuàng)始人楊大俊對于公司整體戰(zhàn)略的布局考慮。

       2012年，在亞盛醫(yī)藥成立的第3年，為了平衡需要長期孵化的”細胞凋亡“產品管線，楊大俊考慮為公司尋找一些相對成熟的靶點。

       如何選擇這樣的靶點，楊大俊的原則是:

       1.解決臨床迫切需求的；

       2.不做me too；

       3.靶點相對成熟，針對耐藥、突變的二代、三代的藥。

       有了這樣的思路后，亞盛醫(yī)藥引進了奧雷巴替尼。那時，全球第一款第三代BCR-ABL抑制劑普納替尼還未獲批上市，而針對第一、二代BCR-ABL抑制劑的耐藥問題卻亟待解決。

       據楊大俊回憶，在引進奧雷巴替尼項目初期，這款產品還處于實驗室階段的化合物階段，亞盛醫(yī)藥需要把這款產品從臨床設計、臨床試驗、生產制造等所有環(huán)節(jié)從頭開始摸索開發(fā)。

       而其中最讓他印象深刻的就是奧雷巴替尼啟動臨床試驗的難忘經歷——

       2016年，亞盛醫(yī)藥在北大人民醫(yī)院正式開始了奧雷巴替尼的臨床試驗。

       “那時，北大人民醫(yī)院在此之前，還沒有給任何一個原創(chuàng)的新藥化合物做臨床的先例，因此對于醫(yī)院和企業(yè)還有PI而言，奧雷巴替尼的臨床試驗一切都只能摸著石頭過河，許多必需的離心機、冰箱等實驗設備還需要專門去搜尋，再一一驗證后才能使用……”談及那時的難忘場景，楊大俊表示：“這對于我們各方都需要承擔極大的挑戰(zhàn)和壓力”。

       此后，有了國內試驗得出的優(yōu)秀臨床數據，奧雷巴替尼開啟了出海征程。

       據悉，在美國MD安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）——全球最 大、最好的癌癥中心的白血病系主任Hagop Kantarjian博士第一次看到奧雷巴替尼的安全性數據時，就感到眼前一亮，他毫不猶豫地說道：“好，我來做它的PI。”

       值得一提的是，Hagop Kantarjian博士曾主導過美國一代、二代、三代“格列衛(wèi)”的臨床試驗。

       因此，楊大俊感慨道：”當時，Hagop Kantarjian博士的肯定對我們團隊是一個極大的鼓舞。有了這份支持和信心后，我們也就在后期快速地啟動了奧雷巴替尼在美國的臨床實驗，取得了非常優(yōu)秀的臨床效果，后來我們在美國依次申請到了孤兒藥資格、快速通道……”

       很快，到了2018年，奧雷巴替尼的第一次first in human臨床實驗遞交ASH，就獲得口頭報告，事實上，這是一件非常難得的事情。

       2019年奧雷巴替尼還獲得best of ASH提名，至今已經連續(xù)4年入選ASH口頭報告。通過ASH的展示平臺，奧雷巴替尼的臨床數據受到了國內外專家的越來越多的認可。

       今年ASH數據顯示：

       截至2021年9月30日，HQP1351-CC201共入組41例CML-CP患者，其中32例（78%）完成了≥12個周期?；€時沒有反應的受試者在≥12個治療周期后，CHR達到100%。MCyR為81%，CCyR率為68%，MMR率為56%。至數據截止日期，CML-CP受試者PFS率為91.9%（76.9%-97.3%），總生存（OS）率為95%（81.5%-98.7%）。

       截至2021年9月30日，HQP1351-CC202共入組23例CML-AP患者，其中14例（61%）完成了≥12個周期，基線時沒有反應的受試者在≥12個治療周期后，血液學深度緩解率（MaHR）達到74%，CHR率為70%，MCyR率為52%，CCyR率為52%，MMR率為48%。至數據截止日期，CML-AP受試者PFS率為61.8%（37.6%-78.9%），OS率為69.1% （45.8%-83.9%）。

       從一代到三代，奧雷巴替尼填補臨床空白，未來潛力如何？

       從第一代“格列衛(wèi)”伊馬替尼問世，到如今奧雷巴替尼問世，恰好走過了20年。在這樣特殊的時間節(jié)點，這樣兩個重要事件，對于CML治療領域都意義非凡。

       第一代：

       2001年5月，第一代BCR-ABL抑制劑——諾華伊馬替尼（格列衛(wèi)）問世，被譽為是人類抗癌史上難以復制的奇跡，創(chuàng)造了腫瘤靶向治療時代。在2001年，誕生之前，CML患者的五年生存率不到30%。

       2002年，伊馬替尼在中國獲批上市。2013年，豪森藥業(yè)首仿甲磺酸伊馬替尼在我國獲批上市。

       伊馬替尼的問世讓“CML”成為一種可控的慢性疾病，但是伊馬替尼耐藥性的出現，造成了又一棘手的醫(yī)學難題。

       第二代：

       而后，百時美施貴寶達沙替尼、諾華尼洛替尼推出，第二代BCR-ABL抑制劑在”CML”的一線和二線治療中逐漸占據了重要地位。

       2009年，尼洛替尼在中國獲批上市。

       2011年，達沙替尼在中國獲批上市。

       2013年，正大天晴成功拿下達沙替尼首仿上市。

       2020年，石藥歐意再度拿下達沙替尼“二仿”上市。

       此外，2019年11月，豪森藥業(yè)1類創(chuàng)新藥、新型二代BCR-ABL抑制劑——氟馬替尼獲批上市，被認為是升級版的“格列衛(wèi)”。

       然而，在第二代BCR-ABL抑制劑使用過程中，耐藥性問題仍然存在，因此能有效克服第一、二代藥物的耐藥缺陷的藥物成為臨床上的剛需。

       第三代：

       2012年，全球第一款第三代BCR-ABL抑制劑普納替尼在美國上市，但截止目前，普納替尼依然尚未在中國獲批。

       值得注意的是，普納替尼曾因“危及生命的血栓和血管重度狹窄”的相關風險，被FDA要求暫停銷售和推廣，而后由于該藥是T315I基因突變型CML患者的唯一選擇，FDA通過限制適應癥、添加黑框警示與治療相關的動脈血栓形成和肝 臟**風險，在安全監(jiān)控下再次批準其上市。

       此后，第三代BCR-ABL抑制劑在全球長達9年無新藥獲批。

       如今，2021年11月25日，我國首 個第三代 “格列衛(wèi)”奧雷巴替尼正式上市。為我國對第一、二代BCR-ABL抑制劑耐藥的中國CML患者帶來全新希望，填補了臨床空白。

       事實上，近些年，隨著第一、二代TKI藥物使用規(guī)模擴大，這一部分耐藥患者也正在逐步增多，臨床需求越來越迫切。

       ▲奧雷巴替尼臨床進展，來源：亞盛醫(yī)藥官網

       同時，奧雷巴替尼也成為了全球獲批的第二款第三代藥物。

       2020年5月，奧雷巴替尼已經接連獲得美國FDA授予的孤兒藥資格和審評快速通道資格；上個月又獲得了歐盟孤兒藥資格認證，臨床數據安全性、有效性受到國際認可。對于將來奧雷巴替尼遲早將在國際市場上迎戰(zhàn)普納替尼的情況，楊大俊表示：

       “普納替尼還是有著自身一定的優(yōu)勢，目前其適應癥正在不斷擴展，臨床應用和安全性也在不斷被證明，并且已經擁有了比較大的市場份額。在這樣的情況下，奧雷巴替尼一定要從臨床數字上發(fā)力，找到差異化，做出更優(yōu)秀的療效，才能出奇制勝。”

       此外，值得注意的是，目前奧雷巴替尼還有多項其它適應癥正在研發(fā)中，從亞盛醫(yī)藥官網上來看，除了BCR-ABL靶點以外，奧雷巴替尼對其它的KIT、PDGF等激酶也是有效的，是一個多激酶靶點的抑制劑，適應癥不僅限于CML，還有胃腸間質瘤，以及其它實體瘤等，未來還有更大的潛力空間。

       最后，值得關注的是，伴隨著奧雷巴替尼的上市，十余年來低調深耕原始創(chuàng)新的亞盛醫(yī)藥，也正式迎來成果收獲階段，全新開啟“創(chuàng)新研發(fā)+商業(yè)化”時代。

       據悉，為了奧雷巴替尼的商業(yè)化之路，早在今年9月，亞盛醫(yī)藥已經與康圣環(huán)球、思派健康科技等企業(yè)達成戰(zhàn)略合作，旨在進一步推動中國CML患者的精準化治療。

       而前不久亞盛醫(yī)藥和信達生物達成16億元“商業(yè)、研發(fā)、股權”現象級合作后，外界對于這家公司的產品管線落地更加充滿期待，對于其將如何迎接商業(yè)化大考也更加關注，未來，奧雷巴替尼上市將會給亞盛醫(yī)藥帶來那些收獲？信達生物又將給亞盛醫(yī)藥注入怎樣的動力？新浪醫(yī)藥將持續(xù)關注。