意識到Kymriah治療早期淋巴瘤失敗原因后諾華將重點轉(zhuǎn)移到下一代CAR-T藥物

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作者：李湯姆來源：新浪醫(yī)藥新聞

2021-12-16

吉利德和百時施貴寶的CAR-T療法取得了令人印象深刻的業(yè)績，相比之下，細胞療法Kymriah在早期淋巴瘤治療中的失敗，引發(fā)了外界對諾華藥物效力的懷疑。隨著對詳細數(shù)據(jù)的分析，這家瑞士制藥公司似乎找出了問題的根源，并有消息顯示改諾華已將下一步的研發(fā)重點轉(zhuǎn)移到了新型CAR-T療法上。

根據(jù)諾華在美國血液學會（ASH）年會上公布的試驗結(jié)果顯示，與標準治療相比，在一線治療后接受細胞療法Kymriah治療的侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者，在縮小腫瘤或延緩疾病進展或死亡方面沒有額外的療效收益。然而，該試驗結(jié)果不僅僅是統(tǒng)計顯著性的微小失誤，試驗中的兩組患者接受了細胞療法Kymriah或標準療法（包括化療、干細胞移植）平均存活時間僅為3個月。

與吉利德Yescarta和百時美施貴寶Breyanzi在二線淋巴瘤治療中無事件生存標記減少60%以上相比，Kymriah細胞療法在試驗中完全沒有顯示出優(yōu)勢。對此，諾華公司的全球腫瘤學和血液學開發(fā)負責人Jeff Legos在接受采訪時表示，諾華并不認為Kymriah有任何劣勢。在可能導致最終結(jié)果的因素中，Legos指出輸注Kymriah的時間較長是“最相關(guān)的因素”。

對于現(xiàn)有的CAR-T細胞療法流程，合格的醫(yī)療中心會抽取患者的T細胞并將其運送到實驗室進行專門設(shè)計以對抗癌癥。Legos表示在BELINDA試驗中，從T細胞撤出到最終產(chǎn)品再輸注的中位時間為52天。相比之下，吉利德Yescarta在其ZUMA-7二線試驗中從患者隨機分配到輸注的中位時間為29天，其中包括為患者抽血做準備的5天。

Legos認為這一治療的時間窗口很重要，因為Kymriah試驗中的患者患有頗具侵襲性的疾病，大多數(shù)患者對一線治療無效。由于漫長的等待，實際治療兩組的患者人群很可能已經(jīng)發(fā)生了改變。在這段時間內(nèi)，Kymriah試驗組中可能有更多患者的疾病已經(jīng)在進展或發(fā)生了其他新的疾病。

更重要的是，BELINDA試驗對無事件生存的定義將在第12周評估中未能獲得響應(yīng)視為負面事件。Legos表示由于與治療的長期差距，一些患者可能還沒有對Kymriah做出充分的反應(yīng)。試驗研究人員也指出，一些患者在12周后對細胞療法Kymriah有療效反應(yīng)，無需任何額外治療。

但即使Kymriah的試驗失敗可以用輸注時間長來解釋，產(chǎn)品周轉(zhuǎn)時間也是CAR-T治療的關(guān)鍵因素。來自BELINDA試驗的52天的時間數(shù)據(jù)并沒有以有利的方式展示諾華的產(chǎn)品。對此，Legos表示，這個數(shù)字并不反映諾華Kymriah細胞療法在現(xiàn)實中經(jīng)歷的情況。試驗中制造和物流之間的輸注時間大致平均分配，而COVID-19可能導致了物流方面的時間延長。

目前來看，在其批準的三線DLBCL適應(yīng)癥中，Kymriah細胞療法仍然擁有令人信服的臨床數(shù)據(jù)。此外，該公司日前還公布了2期ELARA研究中位隨訪17個月的亞組分析數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在高危復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（r/r FL）患者中，細胞療法Kymriah顯示出非常高的療效，一年無進展生存率高達67%，對于實現(xiàn)完全緩解的患者，一年無進展生存率率也達到了86%。

對于諾華而言，盡管了解到可能導致BELINDA試驗失敗的種種原因，但該公司似乎并不打算重復(fù)進行Kymriah細胞療法的二線治療試驗，該公司正在轉(zhuǎn)移未來的工作重點。Legos透露諾華公司的新目標是通過名為T-Charge的下一代CAR-T平臺將免疫細胞的制造時間縮短到不到兩天，從而將總時間縮短至少一半。除了縮短時間之外，由該平臺制造的T細胞將更加有效，并且在體內(nèi)自我增殖的能力更強，因此治療也只需要更少數(shù)量的細胞。

此外，諾華還在ASH年會上報告了該平臺針對CD19和BCMA推出的兩種產(chǎn)品的首次人類試驗的積極數(shù)據(jù)，其中包括一種名為YTB323的候選產(chǎn)品，其結(jié)構(gòu)與Kymriah細胞療法相似。Legos表示與其用第一代Kymriah重復(fù)進行相同的實驗，諾華目前更加專注于進行下一個實驗，諾華將在2022年將YTB323轉(zhuǎn)移到最終的關(guān)鍵注冊試驗中，研究該療法用于一線化學免疫療法失敗患者群體的療效。

參考來源：ASH: Novartis thinks it knows why Kymriah failed in earlier lymphoma but shifts focus to next-gen CAR-T meds

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