潛力與競(jìng)爭(zhēng)：從SABCS 2021會(huì)議看乳腺癌新藥格局

       1、HER2+乳腺癌ADC逐漸打入早期治療

       約15-20%的乳腺癌是HER2陽(yáng)性的。當(dāng)前HER2+乳腺癌治療藥物市場(chǎng)還是由羅氏主導(dǎo)。HER2+單抗藥物的成功開(kāi)發(fā)，起始于赫賽汀，并且后續(xù)還有Perjeta和Kadcyla鞏固HER2+乳腺癌的市場(chǎng)，將晚期乳腺癌一二線治療，新輔助和輔助治療都打入適應(yīng)癥，這三個(gè)藥物在2021年前三季度的總收入占羅氏總收入約一半。特別是Kadcyla成為第一個(gè)批準(zhǔn)用于乳腺癌輔助治療的ADC藥物，這個(gè)重要的突破目前也受到來(lái)自AZ的挑戰(zhàn)。

       ▲羅氏HER2資產(chǎn)在2021年前3季度收入占比約一半

       第一三共和AZ聯(lián)合開(kāi)發(fā)的HER2+ ADC藥物Enhertu今年前三季度在日本以外的全球市場(chǎng)銷(xiāo)售額為2.93億美元，在乳腺癌領(lǐng)域獲批的適應(yīng)癥只有HER2+晚期乳腺癌三線或以上治療，基于Destiny-Breast 01研究結(jié)果獲得了加速批準(zhǔn)。今年在ESMO上公布的Destiny-Breast 03研究讓Enhertu成為HER2+乳腺癌治療領(lǐng)域矚目的焦點(diǎn)，在這個(gè)試驗(yàn)與Kadcyla在HER2+二線治療人群進(jìn)行頭對(duì)頭比較，截至2021年5月21日，共隨機(jī)入組524名患者。中位年齡為54歲（20-83歲）。PFS的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.2840（P=7.8 x 10-22）；T-DXd的中位PFS未達(dá)到，而T-DM1的中位PFS為6.8個(gè)月。OS目前數(shù)據(jù)未成熟，但也顯示了優(yōu)勢(shì)的趨勢(shì)。在SABCS 2021會(huì)議上還公布了Destiny-Breast 03研究的亞組分析結(jié)果，與總體人群療效一致。

       ▲Destiny-Breast 03顯示Enhertu的PFS顯著優(yōu)于Kadcyla

       有意思的是，在SABCS 2021會(huì)議上，Enhertu還公布了名為DAISY的II期生物標(biāo)志物研究，納入了三組晚期乳腺癌患者，即HER2高表達(dá)、低表達(dá)和無(wú)表達(dá)患者，結(jié)果顯示HER2高表達(dá)組應(yīng)答率為69%（47/68）、低表達(dá)組為33%（24/72）、無(wú)表達(dá)組為31%（11/36），PFS三組分別為11.1、6.7和4.2個(gè)月。Enhertu對(duì)于HER2低表達(dá)和無(wú)表達(dá)人群都有效果，ORR與化療類似，這可能也是與ADC藥物旁觀者效應(yīng)特性有關(guān)。

       Enhertu的Destiny-Breast系列試驗(yàn)還在向更前線的治療探索，從末線治療到前線，目前其他在研的采用了新型載荷Her2 ADC也采取這樣的策略，包括Byondis公司的trastuzumab duocarmazine在開(kāi)展末線研究，和榮昌生物的disitamab vedotin，在用于有肝轉(zhuǎn)移HER2+乳腺癌的研究。

       除了ADC的進(jìn)展之外，盡管PD-(L)1抑制劑對(duì)于HER2+乳腺癌并未顯示效果，但是目前有不少嘗試與HER2+靶向藥物聯(lián)用，包括羅氏正在開(kāi)展Trastuzumab Emtansine與Atezolizumab或安慰劑連用于HER2+且PD-L1陽(yáng)性的晚期乳腺癌中?？祵幗苋鹪赟ABCS 2021會(huì)議上公布了KN026（抗HER2雙特異性抗體）聯(lián)合KN046（PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體）治療轉(zhuǎn)移性HER2+乳腺癌患者初步結(jié)果，入組36例受試者中多數(shù)已經(jīng)接受3線以上HER2靶向治療，22例可評(píng)估患者中ORR為50%，1例達(dá)到CR,mPFS為5.6個(gè)月。盡管目前數(shù)據(jù)有限，但也為末線患者無(wú)化療方案提供選擇性。

       2、CDK4/6抑制劑前線探索的憂喜

       CDK4/6抑制劑也在向前線治療探索。目前上市的三大CDK4/6抑制劑中，輝瑞以CDK4/6抑制劑Ibrance的上市成為HR+/HER2-領(lǐng)域領(lǐng)導(dǎo)者，去年為輝瑞公司貢獻(xiàn)了50億美元，一直希望將Ibrance能批準(zhǔn)用于前線乳腺癌，但連續(xù)兩個(gè)早期人群試驗(yàn)失敗，Pallas研究用于HR+/Her2-ve早期乳腺癌的男性和女性，Penelope-B試驗(yàn)完成新輔助化療和腫瘤切除術(shù)后仍有浸潤(rùn)性疾病、存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HR+/HER2-早期乳腺癌，試驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有達(dá)到延長(zhǎng)iDFS（侵襲性無(wú)病生存）的主要終點(diǎn)。

       而禮來(lái) (Lilly) 的CDK4/6抑制劑Abemaciclib于2021年10月13日獲得批準(zhǔn)用于輔助治療HR 陽(yáng)性、Her2陰性、淋巴結(jié)陽(yáng)性、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高且Ki-67評(píng)分至少為20%的乳腺癌患者，盡管無(wú)論Ki-67分?jǐn)?shù)，在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者中已經(jīng)顯示了iDFS優(yōu)勢(shì),但在Ki-67≥20%中療效更為顯著，所以獲批加上了這一人群限制，這是第一個(gè)FDA批準(zhǔn)的用于乳腺癌輔助治療的CDK4/6抑制劑。在今年ESMO會(huì)議上更新的2年和3年DRFS（無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存），同樣證明了Abemaciclib對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)HR陽(yáng)性人群輔助治療的有效性。但對(duì)于細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki-67 分?jǐn)?shù)的要求可能會(huì)限制一部分市場(chǎng)機(jī)會(huì)。

       ▲長(zhǎng)期隨訪證明了Abemaciclib作為輔助治療有效性

       另一個(gè)也在沖擊輔助治療市場(chǎng)的還有諾華的Ribociclib ，其正在進(jìn)行的NATALEE試驗(yàn)將于明年年底發(fā)布結(jié)果，與MonarchE研究不太一樣的是，NATALEE納入的是中危和高?；颊呷巳海鴱腗onarchE成功的結(jié)果看，對(duì)于高危人群來(lái)說(shuō)療效更為明確，所以Natalee試驗(yàn)成功與否可能也會(huì)與最終納入不同風(fēng)險(xiǎn)程度患者比例有關(guān)。

       3、SERD的崛起

       氟維司群是選擇性雌激素受體降解劑（SERD），是唯一被批準(zhǔn)用于治療乳腺癌的藥物，可作為 ER 下調(diào)劑。隨著專利過(guò)期，AZ也在為這個(gè)昔日重磅炸 彈藥物尋找繼承者，Camizestrant，是一個(gè)口服選擇性ER降解劑（ngSERD），但無(wú)論其SERENA-2用于二線治療，或者SERENA-4目標(biāo)一線治療人群的試驗(yàn)都需要到2022年后才有初步結(jié)果。

       ▲目前處于臨床的主要SERD有有效性和安全性對(duì)比

       下一代口服SERD抑制劑競(jìng)爭(zhēng)也十分激烈。賽諾菲公布了SERD amcenestrant名為AMEERA-1的研究：amcenestrant聯(lián)合靶向抗癌藥CDK4/6抑制劑Ibrance（palbociclib）在HR+/ HER2-絕經(jīng)后女性乳腺癌，結(jié)果顯示ORR為34%、CBR為74%。這是賽諾菲重組腫瘤業(yè)務(wù)的重要一步。其關(guān)鍵III期針對(duì)二線治療人群的AMEERA-3需要推遲到明年才有結(jié)果。

       而最 先公布III期試驗(yàn)結(jié)果的會(huì)是Radius公司的Elacestrant，EMERALD試驗(yàn)要求必須使用過(guò)CDK4/6抑制劑，這也是這個(gè)試驗(yàn)與其他ER降解劑二線治療試驗(yàn)設(shè)計(jì)最 大區(qū)別，主要終點(diǎn)包括了全人群的PFS和ESR1突變?nèi)巳旱腜FS。ESR1在原發(fā)性乳腺癌中突變率很低，不到5%，但在接受過(guò)內(nèi)分泌治療進(jìn)展后患者中比例可增加至約30%。SABCS 2021會(huì)議上結(jié)果顯示在所有人群均相對(duì)氟維司群PFS有提高。

       ▲EMERALD試驗(yàn)結(jié)果

       除此之外，輝瑞與Arvinas合作，獲得了PROTAC SERD ARV-471，認(rèn)為對(duì)ER蛋白可進(jìn)行多輪降解使得效力更高。SABCS 2021也報(bào)告了初步療效結(jié)果，在HR+/HER2-乳腺癌患者中，截至2021年6月6日，50名患者接受單藥遞增治療。未達(dá)到最 大耐受劑量且未觀察到劑量限制性** (DLT)。最常見(jiàn) (≥ 10%) 的治療相關(guān)不良事件 （TRAE）是惡心（24%）、疲勞（12%）和嘔吐（10%），在可評(píng)估臨床獲益（確認(rèn)完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定≥ 24 周）的34名患者中，CBR為41%。并在接受過(guò)CDK 4/6抑制劑治療的患者中表現(xiàn)出令人鼓舞的臨床活性（41% CBR）。ARV-471現(xiàn)在正在VERITAC II期單藥研究，每天一次200mg和 500mg。