亞硝胺新通則USP <1469> 自12月1日起正式實施

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作者：喬浠來源：CPhI制藥在線

2021-12-06

美國藥典通則<1469> NITROSAMINE IMPURITIES（以下稱通則）于2021年12月1日正式實施。該通則為亞硝胺雜質的控制提供了一種基于科學和風險的方法，對原料藥和制劑中潛存的亞硝胺雜質進行有效的識別、評估并控制。

亞硝胺新通則USP

美國藥典通則<1469> NITROSAMINE IMPURITIES（以下稱通則）于2021年12月1日正式實施。該通則為亞硝胺雜質的控制提供了一種基于科學和風險的方法，對原料藥和制劑中潛存的亞硝胺雜質進行有效的識別、評估并控制。通則主要提供了兩方面的建議：

a) 建立亞硝胺的控制限度，確保這類雜質的減少或消除；

b) 提供了用于監(jiān)測亞硝胺水平的分析方法及方法的驗證要求。

亞硝胺類雜質屬于高**基因毒類雜質，它可以通過多種途徑被引入到醫(yī)藥產品中或作為雜質產生。它的反應機理主要是，在酸性條件下，仲胺或叔胺與亞硝酸鹽（后者通過中間降解）發(fā)生化學反應形成亞硝胺。通則中給出了仲胺形成亞硝胺的化學反應示意圖如下：

化學反應示意圖

通則適用于七種亞硝胺的評估，包括：N-亞硝基二甲胺（NDMA）、N-亞硝基二乙胺（NDEA）、N-亞硝基二異丙胺（NDIPA）、N-亞硝基乙基異丙胺（NEIPA）、N-亞硝基二丁胺（NDBA）、N-亞硝基甲基苯胺（NMPA）和N-亞硝基甲基氨基丁酸（NMBA）。該清單與 FDA 亞硝胺雜質指南中的亞硝胺清單完全一致。如果出現(xiàn)上述列舉之外的亞硝胺雜質，生產商需基于其**數(shù)據(jù)設定限度，并與監(jiān)管當局確認。

根據(jù)經驗或文獻報道，通則總結出亞硝胺的主要幾個來源：

在特定條件下以及存在某些試劑、溶劑、原材料和加工助劑的情況下進行原料藥加工。
藥物本身，在某些條件下可能降解，從而形成亞硝胺（如雷尼替?。?。
導致二烷基胺形成的溶劑（如二甲基甲酰胺[DMF]）降解。
原材料、溶劑（包括回收溶劑）、試劑或催化劑中的雜質。
用于制備起始材料或中間體的材料和中間體、試劑和溶劑中的雜質。
成品生產過程中使用的水、輔料或加工助劑中的雜質。
在某些反應條件下以及存在形成亞硝胺所需的必要前體的情況下，在藥品制造過程中。
成品藥容器封閉系統(tǒng)中的雜質，可能包括能夠形成亞硝胺的雜質，尤其是與含有胺的材料和亞硝化劑的潛在來源（例如亞硝酸鹽、硝化纖維素）有關的雜質。

與FDA及其他官方對亞硝胺雜質的控制思路一致，通則要求對潛在的亞硝胺雜質進行風險評估，充分考慮引入亞硝胺的所有潛在來源，包括原料藥、賦形劑、水、溶劑、制造工藝、包裝成分和配方穩(wěn)定性。

通則指出，7種已知的亞硝胺雜質具有潛在的和已確定的**，沒有治療價值。USP遵循FDA亞硝胺雜質控制指南中對這7種亞硝胺限度的設定標準。NDMA 和 NMBA 的可接受攝入量（AI）為 96 ng/day，NDEA、NMPA、NIPEA 和 NDIPA 的可接受攝入量（AI）為 26.5 ng/day。再根據(jù)藥品標簽上原料藥（DS）的最大日劑量（MDD，毫克/天），來計算單個藥品的最大亞硝胺可接受限度。