為指導(dǎo)和規(guī)范基因治療產(chǎn)品的臨床試驗，2021年12月3日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)布《基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（成文時間2021年12月1日），自發(fā)布之日起實施，本指導(dǎo)原則針對基因治療長期隨訪臨床研究的觀察方法和研究設(shè)計進行討論，著重闡述了基因治療長期隨訪臨床研究的觀察目的、考慮要素、設(shè)計實施以及不同基因治療產(chǎn)品的特殊考慮等相關(guān)要求，在為該類產(chǎn)品開展長期隨訪臨床研究提供技術(shù)指導(dǎo)，確保及時收集遲發(fā)性不良反應(yīng)的信號，識別并降低這類風險，同時獲取這類產(chǎn)品長期安全性和有效性的信息。
本文為大家梳理了基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究內(nèi)容并結(jié)合自己的解讀與大家分享。
PART 01.
國內(nèi)外基因治療產(chǎn)品長期隨訪政策簡介
盡管基因療法在治愈疾病方面具有極大潛力，但它也會對人體帶來長期或永 久性影響，接受基因治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性不良反應(yīng)的風險可能會增加，如基因治療產(chǎn)品的活細胞的生物學特性的變化在體內(nèi)長期存在，可能增加不可預(yù)測的風險。為了評估和降低這類風險，并了解治療效果隨時間延長的變化，有必要對參加基因治療臨床試驗的受試者開展長期隨訪。
目前，美國FDA和歐盟EMA均已發(fā)布相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，經(jīng)查詢歐盟EMA于2008年發(fā)布的《Guideline On Safety And Efficacy Follow-Up-Risk Management Of Advanced Therapy Medicinal Products》和2009年發(fā)布《Guideline On Follow-Up Of Patients Administered With Gene Therapy Medicinal Products》指南，為申辦方提供了基于基因治療的風險概況，考量長期隨訪的指導(dǎo)性建議。
美國FDA于2020年1月發(fā)布的《Long Term Follow-Up After Administration Of Human Gene Therapy Products》，對如何設(shè)計長期隨訪研究提出了建議，并對長期隨訪觀測要素、持續(xù)時間、數(shù)據(jù)收集和報告要求等問題提供了指導(dǎo)思路。
考慮到國內(nèi)尚無相關(guān)指導(dǎo)原則對基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床試驗設(shè)計進行規(guī)范指導(dǎo)，2019年4月，國家藥監(jiān)局啟動了中國藥品監(jiān)管科學行動計劃，藥審中心負責實施的“細胞和基因治療產(chǎn)品技術(shù)評價與監(jiān)管體系研究”納入首批研究項目，其中，《基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》是基因治療類藥物技術(shù)評價體系的重要內(nèi)容，有助于引導(dǎo)基因治療類藥物臨床試驗的規(guī)范開展，CDE在充分調(diào)研國內(nèi)外同品種研發(fā)情況以及相關(guān)臨床試驗技術(shù)要求基礎(chǔ)上，自2021年1月啟動，2021年6月發(fā)布征求意見稿（會稿截止時間2021年7月4日），2021年12月3日，CDE正式發(fā)布《基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，自發(fā)布之日起實施。
PART 02.
如何考慮制定符合基因治療產(chǎn)品的長期隨訪策略？
基因治療產(chǎn)品長期隨訪的主要目的是收集受試者的遲發(fā)性不良反應(yīng)，了解基因治療產(chǎn)品在體內(nèi)的存續(xù)情況，從而識別并降低接受基因治療產(chǎn)品的患者的長期風險。
1、長期隨訪的持續(xù)時間多長合適？
基因治療作為一種新興的療法，其長期安全性仍是未知的，長期隨訪的持續(xù)時間應(yīng)確保足以觀察到受試者因產(chǎn)品特性、暴露情況（生物分布和給藥途徑）等導(dǎo)致的風險，應(yīng)不短于遲發(fā)性不良反應(yīng)的預(yù)期發(fā)生時間。一般而言，針對不同類型的基因治療產(chǎn)品長期隨訪觀察時間建議如下表：
2、遲發(fā)性不良反應(yīng)相關(guān)的潛在風險因素評估
在評估基因治療產(chǎn)品的風險因素時，申請人應(yīng)考慮基因治療產(chǎn)品的特性，同時參考該產(chǎn)品的非臨床和臨床數(shù)據(jù)以及類似產(chǎn)品的已知數(shù)據(jù)，申請人應(yīng)盡可能在非臨床研究中獲得用于評估遲發(fā)性不良反應(yīng)風險的數(shù)據(jù)。包括但不限于以下幾個要素：
3、臨床研究人群相關(guān)的潛在風險因素評估
(1) 在設(shè)計長期隨訪臨床研究的方案時，應(yīng)考慮目標受試者人群及特征、整體健康情況以及接受治療的患者的預(yù)期生存期等特征對遲發(fā)性不良反應(yīng)的收集的影響。
(2) 當臨床研究人群的某些特征（如預(yù)期壽命短、多重合并癥、以及暴露于放療或化療等其他藥物）可能干擾遲發(fā)性不良反應(yīng)的觀察分析時，會影響長期隨訪觀察在評估和減輕受試者風險方面的效用；
(3) 而在病情較輕或較局限，合并癥以及伴隨治療有限或較穩(wěn)定的受試者中，通過長期隨訪觀察收集到的評估數(shù)據(jù)可能更容易分析。
4、長期隨訪的設(shè)計實施
(1) 知情同意
1) 內(nèi)容：需包含長期隨訪研究的目的、研究程序、持續(xù)時間、訪視間隔以及研究者、倫理委員會或申辦方的聯(lián)系方式等。
2) 注意事項1：當非臨床研究或臨床試驗中發(fā)現(xiàn)基因治療產(chǎn)品的風險有所改變時，應(yīng)及時更新知情同意書并告知受試者。
3) 注意事項2：知情同意書中還應(yīng)對長期隨訪期間的人體組織樣本采集和保存、基因檢測等進行說明。
(2) 長期隨訪臨床研究方案設(shè)計
1) 內(nèi)容：應(yīng)詳細說明受試者的監(jiān)測計劃，包括訪視時間表、采樣計劃、監(jiān)測檢查方法以及長期隨訪臨床研究中的目標臨床事件等。
2) 注意事項1：建議申辦方提供一份簡明科學的隨訪記錄指導(dǎo)，供研究者及相關(guān)醫(yī)務(wù)人員（包括研究者以外的醫(yī)生和護士）記錄所有觀察結(jié)果和與研究相關(guān)的所有數(shù)據(jù)。如果在臨床試驗期間或上市后獲得改變基因治療產(chǎn)品風險的重要信息，應(yīng)及時修訂隨訪計劃并予以實施。
(3) 長期隨訪實施
1) 在受試者接受基因治療后的5年內(nèi)（或根據(jù)具體產(chǎn)品的風險確定的長期隨訪期內(nèi)），臨床隨訪應(yīng)記錄受試者的簡要病史，使用致癌或致突變藥物和其他藥物的情況以及有關(guān)的不良事件信息，新出現(xiàn)、復(fù)發(fā)或加重的疾?。ɡ鐞盒阅[瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫原性或自身免疫類疾病、感染、甚至死亡等）及相關(guān)體格和實驗室檢查、受試者及其配偶的妊娠和生育情況等。同時，盡可能在合適的隨訪時間點采集相關(guān)樣本，使用經(jīng)過驗證的、足夠敏感的方法檢測基因治療產(chǎn)品在體內(nèi)的持續(xù)存在情況并分析相關(guān)影響，直至數(shù)據(jù)表明不再有任何風險。如隨訪過程中出現(xiàn)疑似與基因治療產(chǎn)品相關(guān)的不良事件，應(yīng)及時根據(jù)臨床、實驗室、分子生物學、細胞遺傳學、組織學或HLA分析獲得的證據(jù)或深度測序數(shù)據(jù)等進行相關(guān)性的因果分析，必要時提高隨訪頻率或增加隨訪內(nèi)容。
2) 對于隨訪時間超過5年的基因治療產(chǎn)品（或根據(jù)具體產(chǎn)品的風險確定的長期隨訪期內(nèi)），完成前5年的隨訪后，可通過電話或書面調(diào)查問卷等方式，并盡可能采集相關(guān)樣本，保持每年至少隨訪受試者一次直至隨訪期結(jié)束。如前期隨訪提示產(chǎn)品在體內(nèi)持續(xù)存在，建議觀察至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風險。
參考文獻
[1] http://www.cde.org.cn
專欄作者：滴水司南
生物醫(yī)藥高級工程師、執(zhí)業(yè)藥師，自媒體時代的藥政法規(guī)搬運工，堅定終身學習的目標，堅持學用結(jié)合，努力做到知行合一。
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