?藥用輔料系列之三——藥用輔料功能性指標(biāo)（ FRCs）

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作者：YYDS 來源：藥渡

2021-11-29

FRCs在藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)正文中逐漸成為重要內(nèi)容。早在20世紀(jì)90年代，《歐洲藥典》就提出FRCs的理念，并逐漸加入藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中，為非強(qiáng)制的協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)。2007年以后，《美國藥典》逐漸采納了FDCs的理念，推出了通則<1059>：輔料功能性。

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藥用輔料功能性指標(biāo)

藥用輔料功能性指標(biāo)（FRCs）是指藥用輔料影響制劑性能的物理、化學(xué)或微生物性質(zhì)，是輔料的結(jié)構(gòu)、組成、加工過程的綜合體現(xiàn)，F(xiàn)RCs在應(yīng)用時應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅?、范圍或分布范圍?nèi)，以確保藥品的關(guān)鍵質(zhì)量在整個產(chǎn)品有效期內(nèi)保持不變。常見的FRCs有：物理參數(shù)如粒度及其分布、密度、黏度、流變學(xué)、分子量及其分布等，化學(xué)參數(shù)如取代度、酸堿度等。藥用輔料FRCs逐漸成為藥典標(biāo)準(zhǔn)中的檢查項，藥典中往往時提供特定用途下的FDCs的研究方法，并標(biāo)示項下要求供應(yīng)商標(biāo)明限度范圍。藥用輔料FRCs往往通過藥用輔料功能性指標(biāo)測定方法（Functionality-Related Testings, FRTs）來實現(xiàn)。

表1 常見的FRCs和FRTs

常見的FRCs和FRTs

藥用輔料的功能性指標(biāo)往往因制劑不同而不同，同一輔料在不同劑型、不同用途中FRCs往往有所不同。

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藥用輔料功能性指標(biāo)的研究方法

藥用輔料的功能性體現(xiàn)在：①方便生產(chǎn)：生產(chǎn)過程中（如自動化生產(chǎn)、連續(xù)生產(chǎn)等）根據(jù)需要改善藥物的流動性、可壓性等；②方便使用、提高順應(yīng)性：如包衣材料可改善藥品的感官接受度；③提高藥物穩(wěn)定性：抗氧化劑、緩沖鹽可以提高藥物的穩(wěn)定性。

藥用輔料功能性指標(biāo)的研究技術(shù)一般按輔料類別進(jìn)行分類。

藥用輔料功能性指標(biāo)分類

下面我們簡單舉個例子看看藥用輔料的功能性研究是如何做的？

表面活性劑聚山梨酯80 FRCs的研究

聚山梨酯80作為增溶劑、潤濕劑、乳化劑、生物藥物凍干保護(hù)劑等廣泛用于制劑中，對于其FRCs的研究具有重要意義。

聚山梨酯80為油酸與司盤80（聚氧乙烯山梨坦）的酯，其中的聚氧乙烯：山梨醇（坦）：油酸的比例為（20：1：1）。

聚山梨酯80的FRCs主要為CMC、HBL值、曇點(diǎn)、油酸的脂肪酸組成、過氧化值，有時酸值、碘值、皂化值也被認(rèn)為是FRCs，但研究表明，前三者尤為關(guān)鍵，對于高風(fēng)險給藥途徑，這些FRCs與安全性有密切關(guān)系。作為口服、外用等非高風(fēng)險途徑的增溶劑、潤濕劑和乳化劑，聚山梨酯80中的油酸比例為58%以上，過氧化值為不超過10，而高風(fēng)險注射途徑時，油酸比例應(yīng)達(dá)到98%，且過氧化值不得過3。近年來，研究表明，油酸的純度、過氧化值影響聚山梨酯80的CMC和曇點(diǎn)，純度越高，CMC越低，功能性越好，有利于凍干制劑中對生物制劑的保護(hù)。

脂肪酸組成、過氧化值的測定方法參見《中國藥典》收載的方法，CMC、曇點(diǎn)、HLB值的研究方法如下。

（1）臨界膠束濃度（CMC）

是表面活性劑發(fā)揮其功能的重要指標(biāo)，測定CMC的方法有以下幾種：

表面張力法

這是一種適用范圍廣的方法。表面活性劑水溶液的表面張力開始時隨溶液濃度增加而急劇下降，到達(dá)一定濃度（即CMC）后則變化緩慢或不再變化。因此常用表面張力-濃度對數(shù)圖確定CMC。用表面張力與濃度的對數(shù)作圖，在表面吸附達(dá)到飽和時，曲線出現(xiàn)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，該點(diǎn)的濃度即為臨界膠束濃度。

電導(dǎo)率法（測定CMC的經(jīng)典方法）

只限于測定離子型表面活性劑。用電導(dǎo)率與濃度的對數(shù)作圖，在表面吸附達(dá)到飽和時，曲線出現(xiàn)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，該點(diǎn)的濃度即為臨界膠束濃度。

染料法

某些染料在水中和膠束中的顏色有明顯差別的性質(zhì)，采用滴定的方法測定CMC。先在較高濃度（＞CMC）的表面活性劑溶液中加入少量染料，此時染料溶于膠束中，呈現(xiàn)某種顏色。再用滴定的方法，用水將此溶液稀釋，直至顏色發(fā)生顯著變化，此時溶液的濃度即為CMC。

濁度法

非極性有機(jī)物如烴類在表面活性劑稀溶液（＜CMC）中一般不溶解，體系為渾濁狀。當(dāng)表面活性劑濃度超過CMC后，溶解度劇增，體系變清。這是膠束形成后對烴起到了增溶作用的結(jié)果。觀測加入適量烴的表面活性劑溶液的濁度隨表面活性劑濃度變化情況，濁度突變點(diǎn)的濃度即為表面活性劑的CMC。

光散射法

膠束為幾十個或更多的表面活性劑分子或離子的締合體，其尺寸進(jìn)入光波波長范圍，而具有較強(qiáng)的光散射。利用散射光強(qiáng)度-溶液濃度曲線中的突變點(diǎn)可以測定CMC。此法除測定CMC外，還可以測定膠束的聚集、膠束的形狀和大小。

（2）曇點(diǎn)

也稱為濁點(diǎn)，是非離子表面活性劑均勻膠束溶液發(fā)生相分離的溫度，是其非常重要的物理參數(shù)。聚山梨酯類等非離子表面活性劑的溶解度開始隨溫度上升而加大，到某一溫度后其溶解度急劇下降，使溶液變渾濁，甚至產(chǎn)生分層，但冷后又可恢復(fù)澄明，這種由澄明變渾濁的現(xiàn)象稱為起曇，這個轉(zhuǎn)變溫度稱為曇點(diǎn)。

（3） HLB值

親水親油平衡值是一個相對值，規(guī)定親油性強(qiáng)的石蠟（完全無親水性）的HLB值為0，親水性強(qiáng)的聚乙二醇（完全是親水基）的HLB值為20，以此標(biāo)準(zhǔn)制定出其他表面活性劑的HLB值。HLB值越小，親油性越強(qiáng)；反之，親水性越強(qiáng)。

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小結(jié)

建立藥用輔料功能性評價，其意義在于通過對制劑、輔料、API的全面理解。藥用輔料功能性研究是藥用輔料的特色研究，就像藥物需要安全性和有效性一樣，輔料不僅應(yīng)安全，同時應(yīng)保證其功能性。

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