在一名患者因與口服藥物作用機(jī)制相關(guān)的嚴(yán)重不良事件死亡之后，美國FDA對Kura Oncology公司的一項(xiàng)早期癌癥試驗(yàn)進(jìn)行了部分臨床暫停。這意味著在FDA準(zhǔn)許之前，不會(huì)有更多的患者入組該試驗(yàn)。Kura管理層在周三上午的一次電話會(huì)議上表示，監(jiān)管機(jī)構(gòu)的信息請求“并不復(fù)雜”，暫停時(shí)間應(yīng)該會(huì)“相對較短”。
根據(jù)Kura發(fā)布的公告，F(xiàn)DA已將評估KO-539治療復(fù)發(fā)或難治性急性髓性白血病（AML）患者的KOMET-001 1b期試驗(yàn)進(jìn)行了部分臨床暫停。該公司最近向FDA報(bào)告了可能與分化綜合征（differentiation syndrome，DS）相關(guān)的5級嚴(yán)重不良事件（患者死亡）后，F(xiàn)DA做出了上述決定。
KO-539是一種強(qiáng)效和選擇性menin抑制劑，目前正被開發(fā)用于治療AML，包括攜帶NPM1突變或KMT2A重排的AML患者。KO-539可阻斷menin和KMT2A/MLL的相互作用，這2種蛋白共同對某些白血病細(xì)胞的生存、生長和增殖至關(guān)重要。臨床前數(shù)據(jù)支持了這樣一種猜想，即KO-539以表觀遺傳失調(diào)為靶點(diǎn)，并消除細(xì)胞分化的某些障礙，從而驅(qū)動(dòng)抗腫瘤活性。KO-539有潛力解決大約35%的AML，包括NPM1突變型AML和KMT2A重排型AML。
目前，已經(jīng)入組上述KOMET-001 1b期研究的患者可以繼續(xù)接受KO-539治療，但在部分臨床暫停解除之前，不能夠再入組其他患者。Kura正在與FDA和現(xiàn)場調(diào)查人員密切合作，以盡快解決這一問題。
DS是一種已知的在AML治療中與誘導(dǎo)分化的治療藥物（分化誘導(dǎo)劑）相關(guān)的靶向效應(yīng)。在使用此類藥物治療的患者中，多達(dá)四分之一的患者會(huì)發(fā)生該不良事件。DS的特征是不明原因的發(fā)熱、急性腎損傷、低血壓、體重增加和其他有害結(jié)果。
DS不良事件已被包含在Agios制藥公司已批準(zhǔn)的AML藥物Tibsovo的黑框警告中，該藥于2018年7月獲得批準(zhǔn)。此外，DS在安斯泰來的AML藥物Xospata也有1%的發(fā)病率。
Kura管理層將該綜合征描述為“藥物作用機(jī)制的一部分”，其領(lǐng)導(dǎo)層在討論該新聞的電話會(huì)議上表示，該綜合征的發(fā)生“不應(yīng)讓任何人感到驚訝”，公司及其現(xiàn)場調(diào)查人員已經(jīng)為該綜合征制定了緩解策略，其他經(jīng)歷該綜合征的患者人數(shù)“相對較少”，而且這些病例“可控，并通過類固醇得以解決”。
Kura披露，死亡的這例患者，之前已經(jīng)歷過4線治療失敗，在試驗(yàn)中開始服用200mg劑量的藥物。
Kura管理層表示，F(xiàn)DA要求提供“三項(xiàng)關(guān)鍵信息”，包括安全數(shù)據(jù)庫審查、致命綜合征緩解計(jì)劃的闡述、200mg和600mg劑量選擇的理由。
Kura總裁兼首席執(zhí)行官Troy Wilson博士在一份聲明中表示：“基于全部臨床前和臨床數(shù)據(jù)，我們?nèi)匀徽J(rèn)為KO-539有潛力解決AML患者中存在的顯著未滿足的醫(yī)療需求，包括NPM1突變和KMT2A重排患者。”
參考來源：
1.FDA halts phase 1b Kura Oncology trial in acute myeloid leukemia following patient death
2.Kura Oncology Provides Update on Phase 1b Study of KO-539 in Acute Myeloid Leukemia | Kura Oncology, Inc.
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