FGFR4備受青睞！眾多國內知名藥企布局 賽道競爭激烈

       如今，FGFR4抑制劑研究范圍已不僅區(qū)別于其他激酶的選擇，更是深度做到了家族亞型選擇性的提升，基于此，FGFR4抑制劑開發(fā)的速度極快，全球最高階段進入臨床II期已有多個品種。

       1、已上市的FGFR選擇性抑制劑

       最早獲批上市FGFR抑制劑，均為多靶點抑制劑；直到2019年，首 款FGFR選擇性抑制劑Erdafitinib獲批上市，開發(fā)公司為Janssen Biotech，FDA曾認定其突破性療法，憑借II期數據加速獲批用于具FGFR2/3基因突變且經鉑基化療后局部晚期或轉移性尿路上皮癌成人患者，是FDA批準的第1個針對FGFR基因突變的轉移性膀胱癌的靶向藥物。

       次年，Incyte公司開發(fā)的Pemigatinib獲批上市，用于既往接受過治療且攜帶FGFR2基因融合或其它重排類型的不可切除局部晚期或轉移性膽管癌成人患者，是FDA批準的首 個膽管癌靶向藥物。

       2021年，QED Therapeutic公司開發(fā)的FGFR1-3選擇性酪氨酸激酶抑制劑Infigratinib獲批上市，用于既往接受過治療且攜帶FGFR2基因融合或其它重排類型的不可切除局部的晚期或轉移性膽管癌成人患者。

       雖然上述開發(fā)公司均為國外藥企，但我國的信達生物、聯(lián)拓生物有參與相關藥物的中國權益開發(fā)。

       圖1.1 已上市的選擇性FGFR抑制劑

       2、FGF19與FGFR4結構與功能

       成纖維細胞生長因子受體主要有4個亞型，即FGFR1-4，FGFR4是一種酪氨酸激酶，其對應的配體主要是成纖維細胞因子19，即FGF19（內分泌FGFs）；FGFR4的細胞外結構域由3個免疫球蛋白樣結構域(IgI-IgIII)組成，IgII和IgIII支持與配體結合并確定配體的特異性，基于IgIII區(qū)域的C-末端部分的可變剪接，且FGFR4中目前只發(fā)現IIIc一種亞型；另細胞內激酶結構域，存在體積較小的半胱氨酸。這都是研究者對此選擇性研究的重要信息之一。

       圖2.1 不可逆抑制劑與FGFR4作用的晶體結構（PDB：4XCU）

       FGFR4受體的激活還需要一個跨膜蛋白β-Klotho，其與FGFR4相互作用形成1:1的復合體，促進FGF19和FGFR4之間的結合。隨后FGF19與β-klotho和FGFR4的復合體結合形成同源二聚體受體復合物，并發(fā)生自磷酸化，進而激活PI3K/AKT、MEK-ERK、GSK3/β通路，促進腫瘤細胞的增生、上皮細胞-間充質轉化（EMT）、抑制腫瘤細胞凋亡。過表達的FGF19，還可以下調ROS信號，這是一些藥物耐藥的機制之一。

       圖2.2 FGFR4細胞內外信號通路

       （圖片源：Pharmacology & Therapeutics 2020）

       3、臨床直指肝癌？乳腺癌？

       國內有總結性綜述，指出FGFR4抑制劑的開發(fā)主要指向肝癌，這也是大多數FGFR選擇性抑制劑的重要臨床適應癥方向。有研究顯示，在骨骼肌中過表達FGF19的轉基因小鼠在其生命早期會發(fā)生多發(fā)性HCC，而其他組織則不會受到影響，初步推斷FGF19通過激活FGFR4增加肝細胞增殖而誘導肝癌。

       另有試驗證明，在培育了敲除FGFR4的FGF19轉基因小鼠，發(fā)現只有FGFR4野生型小鼠可以發(fā)展成肝細胞癌。再者，敲低FGF19后降低GSK3β磷酸化以及β-catenin的活性，可抑制細胞遷移和侵襲；敲除或耗盡FGFR4后，FGF19的過表達不能誘導GSK3β/β-catenin活化，也不能改變細胞上皮表型及細胞侵襲遷移的能力，表明FGF19/FGFR4通過激活GSK3β/β-catenin信號通路，促進肝癌發(fā)生上皮細胞-間充質轉化(EMT)。還有試驗表明，沉默FGFR4后，可抑制TGF-β1誘導肝癌細胞的增殖、侵襲和遷移。

       圖3.1 高表達FGF19-FGFR4靶向晚期肝癌

       （圖片源：Journal of Hepatology 2021）

       而國外，對于FGFR4的臨床適應癥，有將重點放到了乳腺癌方向上。如，Pharmacology & Therapeutics (2020)，曾發(fā)表文章《FGFR4: A promising therapeutic target for breast cancer and other solid tumors》，文章指出乳腺癌是最上調的癌癥類型，與正常的組織相比，FGFR4在約30%的乳腺腫瘤中過表達，在內分泌抵抗和/或雌激素受體陽性的腫瘤中作用明顯；另FGFR4表達也與乳腺癌進展、乳腺癌細胞系存活和對化療的耐藥性有關。

       圖3.2 FGFR4和FGF19在不同腫瘤中的過表達狀態(tài)

       （圖片源：Pharmacology & Therapeutics 2020）

       4、全球在研的FGFR4抑制劑

       從作用方式來區(qū)分，靶向FGFR4的策略有兩種：半胱氨酸的共價結合，以及利用相 對較小的半胱氨酸殘基產生的亞口袋來實現選擇性。

       進一步從臨床試驗速度來看，進展較快的品種主要有處于臨床II期的諾華公司的Roblitinib、Blueprint Medicines公司的Fisogatinib、處于臨床I期國外公司H3Biomedicine的H3B-6527、Incyte的INCB-62079以及國內制藥公司諾誠健華的ICP-105、廣東眾生的ZSP-1241、浙江海正的HS-236、貝達藥業(yè)的BPI-43487、首藥控股的SY-4798等，現簡要介紹如下。

      ? Roblitinib

       開發(fā)公司為諾華，是一種可逆共價FGFR4抑制劑，通過高通量篩選后加以結構修飾改構得到，主要是用于治療FGFR4和β-klotho表達的HCC。2014年12月一項國際I/II期試驗在HCC患者中啟動，2015年12月在中國提交臨床試驗申請，2020年8月一項針對晚期實體瘤和HCC的Ib/II期試驗啟動。PS：云頂新耀擁有國內開發(fā)權益。

      ? Fisogatinib

       開發(fā)公司為Blueprint Medicines公司，是一種高選擇性不可逆共價FGFR4抑制劑，該化合物是通過BGJ398、BLU9931層層改構而成；2015年開始肝細胞癌的I期臨床，數據顯示77例患者中16%客觀緩解，68%疾病控制，49%腫瘤負荷減少。2019年12月，在中國啟動了與抗PD-L1單抗sugemalimab聯(lián)合用于局部晚期或轉移性HCC的Ib/II期試驗；2020年經基石藥業(yè)的設計決策，臨床進展大大提速。PS：基石藥業(yè)擁有國內開發(fā)權益。

      ? H3B-6527

       開發(fā)公司為H3Biomedicine（Eisai子公司），同樣是基于BGJ398的結構進行改構，目標是與FGFR4激酶的半胱氨酸進行共價結合，是一種選擇性的共價不可逆FGFR4抑制劑；當前進行的臨床試驗主要指向晚期肝細胞癌。2016年7月，HCC的I期試驗開始，2017年9月，FDA授予治療HCC藥物孤兒藥稱號。

      ? INCB-62079

       開發(fā)公司為Incyte，一種FGFR4選擇性不可逆抑制劑，2017年5月在肝細胞癌和其他實體瘤患者中啟動了I期試驗，該試驗將招募約100名患有FGF19/FGFR4改變的HCC、膽管癌、食道癌、鼻咽癌、嚴重卵巢癌患者；2019年8月，該藥物被列為專門用于肝癌的開發(fā)。

      ? ICP-105

       開發(fā)公司為諾誠健華，一種口服有效的選擇性FGFR4抑制劑，臨床主要指向與FGFR4通路過度激活的肝細胞癌；2018年9月，啟動晚期實體瘤I期試驗。

      ? ZSP-1241

       開發(fā)公司為廣東眾生制藥與藥明康德，是FGFR4選擇性抑制劑，作為片劑制劑，臨床用于治療肝癌、胃癌、膽管癌、食道癌、結直腸癌和其他晚期實體瘤。2018年11月，中國啟動治療晚期實體瘤的I期研究。

      ? HS-236

       開發(fā)公司為浙江海正藥業(yè)，一種選擇性FGFR4抑制劑，作為口服膠囊制劑，用于治療晚期實體瘤，主要還是肝細胞癌；2020年12月晚期實體瘤的I期試驗已經啟動。

      ? BPI-43487

       開發(fā)公司為貝達，一種口服FGFR4抑制劑，用于治療FGF19陽性的實體瘤，包括肝細胞癌和膽管癌；2021年3月已列入公司官網中晚期實體瘤的I期臨床開發(fā)階段。

      ? SY-4798

       開發(fā)公司為首藥控股，一種FGFR4抑制劑，口服片劑，用于治療FGF19陽性晚期實體瘤；2021年4月中國啟動了晚期實體瘤的I期試驗。

       （注：上述公司排序不分先后）

       參考文獻：

       1.Dark and bright side of targeting fibroblast growth factor receptor 4 in the liver. Journal of Hepatology 2021. doi.org/10.1016/j.jhep.2021.07.029.

       2.FGFR4: A promising therapeutic target for breast cancer and other solid tumors. Pharmacology & Therapeutics 2020. doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107590.

       3.Design， synthesis and biological evaluation of quinazoline derivatives as potent and selective FGFR4 inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry 2021. doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113794.

       4.FGFR4:一種有望治療肝癌的靶點. CNKI

       5.FGF19-FGFR4信號通路在肝癌進展中的作用及相關藥物研發(fā)進展. CNKI

       6.http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html

       7.各大公司官網及年報