膽管癌新藥里程碑：FGFR2抑制劑研發(fā)進展

       2020年首 款靶向藥物的獲批，給膽管癌藥物治療增加了一個非常重要的隊列：靶向的FGFR抑制劑。2021年，同類藥物的再上市，使得行業(yè)對FGFR抑制劑的開發(fā)充滿了極大的興趣。那么，兇險的晚期膽管癌與FGFR有什么關(guān)系？為什么獲批的適應癥重點提到FGFR2？全球針對FGFR/FGFR2的靶向藥物開發(fā)狀態(tài)如何？是否未來可期？請看本文。

       膽管癌&FGFR2

       膽管癌發(fā)生于肝 臟膽管，致死率極高，預后不良，屬罕見侵襲性惡性腫瘤，確診時往往已經(jīng)處于中晚期，失去手術(shù)治療的機會。

       流行病學方面，歐洲、美國、澳大利亞等地膽管癌發(fā)病率較低，約占0.3–3.5/10萬；肝吸蟲感染常見地區(qū)（例如泰國、中國和韓國）發(fā)病率要高很多；泰國東北部發(fā)生率為世界最高，年發(fā)病率為90/10萬，占所有原發(fā)性肝癌的80%以上。發(fā)病患者主要出現(xiàn)在70歲以下，男女占比1.2~1.5/1。

       目前，治療藥物的選擇極為有限，吉西他濱聯(lián)用順鉑是標準一線治療方案，但療效有限，不良反應明顯，5年生存率僅為9%；值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)膽管癌患者15%～20%攜帶FGFR2遺傳基因變異。

       治療指南&FGFR2

       膽管癌早期無明顯癥狀，70%~80%患者確診時已屬晚期，若不接受治療，整體中位生存時間僅為3~6月。指南推薦對于無法切除的晚期膽管癌治療方案：1）臨床試驗；2）系統(tǒng)治療；3）局部治療；4）氟尿嘧啶聯(lián)合EBRT放療；5）最 佳支持治療。另外，對于晚期膽管癌推薦進行基因檢測，以確定是否適合免疫治療及靶向治療。

       目前晚期膽管癌首 次化療的一線方案為吉西他濱+順鉑聯(lián)合用藥；基于多項II期臨床試驗結(jié)果也可選擇5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶+順鉑、卡培他濱+順鉑、卡培他濱+奧沙利鉑、吉西他濱+白蛋白結(jié)合紫杉醇、吉西他濱+卡培他濱、吉西他濱+奧沙利鉑等聯(lián)合用藥方案，或5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱單藥方案。

       免疫治療，目前帕博麗珠單抗已被批準用于顯示MSI/dMMR的晚期膽管癌患者。

       靶向治療，IDH-1、FGFR2、NTRK進展相對較快，IDH-1和FGFR2近3年已有藥物獲批上市，尤其是FGFR2抑制劑的開發(fā)，受關(guān)注度較高。

       FGFR&靶點作用機制

       腫瘤微環(huán)境的重要成員之一，即為腫瘤相關(guān)成纖維細胞，是腫瘤微環(huán)境重要的組成之一，其活性受腫瘤細胞分泌的生長因子調(diào)控；FGF，成纖維細胞生長因子，是一類多肽類物質(zhì)，家族成員之間的氨基酸序列同源性約為25%~50%；FGFR，主要是4個高度保守的跨膜酪氨酸激酶受體FGFR1-4發(fā)揮作用，配體與受體結(jié)合可促進受體二聚化，激活下游信號傳導通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。

       FGFR2，作為成纖維細胞生長因子受體家族異構(gòu)體的亞型之一，參與調(diào)節(jié)機體細胞的增殖、存活、遷移、分化和代謝等基本生命過程。有研究發(fā)現(xiàn)，307例膽管癌患者中，有77例（23%）iCCA患者的FGFR2基因融合，且就近三年已上市的靶向藥物所獲批的適應癥來看，均指向FGFR家族中的FGFR2。

       已上市的2個FGFR靶向藥物

       FGFR靶向抑制劑的開發(fā)，主要集中于近3年已上市的選擇性FGFR抑制劑，而針對于膽管癌這個適應癥，代表品種為2020年上市的Pemigatinib和2021年上市的Infigratinib。

       2020年4月FDA加速批準美國Incyte生物制藥開發(fā)的pemigatinib，用于既往接受過治療且攜帶FGFR2基因融合或其它重排類型的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌成人患者，這是FDA批準的首 個膽管癌靶向藥物。該品種對于FGFR1-4都有很強的抑制活性，對先前治療過的晚期膽管癌患者所進行的Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，疾病控制率＞80%。

       2021年5月，F(xiàn)DA加速批準QEDTherapeutic公司開發(fā)的Infigratinib，為一種口服FGFR1-3選擇性酪氨酸激酶抑制劑，用于既往接受過治療且攜帶FGFR2基因融合或其它重排類型的不可切除局部的晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌成人患者。

       由于Pemigatinib和Infigratinib均為FGFR泛抑制劑，而適應癥獲批均針對FGFR2亞型，故針對FGFR2亞型的靶點藥物開發(fā)，正在火熱進行當中。

       FGFR2&全球藥物開發(fā)情況

       全球針對FGFR2抑制劑的開發(fā)，當前主要有3個品種，分別為安進公司與再鼎開發(fā)的單抗藥物Bemarituzumab（最高臨床II期）、Russian Pharmaceutical Technologies公司的Alofanib（最高臨床I期）、Relay Therapeutics公司開發(fā)的RLY-4008（最高臨床I期）。

       Bemarituzumab，當前已被FDA授予突破性療法認定，與化療聯(lián)合用于FGFR2b過表達、HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌和胃食管交界處（GEJ）腺癌患者的一線治療，當前主要的適應癥是針對胃癌；在國內(nèi)，也已獲CDE授予突破性治療認定。

       Alofanib，屬FGFR2選擇性變構(gòu)抑制劑，對FGF2誘導的KATO-III細胞中FRS2a的磷酸化具有顯著的抑制作用（IC50<10 nM），并對任一細胞系中FGF2依賴性FGFR1和FGFR3磷酸化水平?jīng)]有直接影響；當前的臨床適應癥也是主攻胃癌。

       RLY-4008，是一種高選擇性的FGFR2不可逆口服小分子抑制劑，當前的臨床試驗旨在評價患者攜帶FGFR2變化的膽管癌和其他實體瘤患者中的療效和安全性；最新臨床數(shù)據(jù)顯示，在未接受過FGFR抑制劑治療的FGFR2融合膽管癌患者中具有良好的早期活性，6例患者中3例得到部分緩解，腫瘤縮小56%~83%，呈現(xiàn)一定預防耐藥的潛力，耐受性總體良好。

       結(jié)語

       看完膽管癌與FGFR/FGFR2之間的相互關(guān)系，大家可能可筆者有同樣的感受：具突破性的進展，無疑將FGFR2推向了藥物開發(fā)熱門，且現(xiàn)今尚未形成火熱的競爭賽道，對于開發(fā)者而言，還有空間。

       FGFR2不僅僅在膽管癌領域大展拳腳，在胃癌領域當前也是極熱的靶點，故為適應癥的擴展，無疑提供了研究基礎，市場也相應增大?？傮w而言，F(xiàn)GFR家族尤其是FGFR2抑制劑的開發(fā)，還有機會。

參考文獻：

       1. Biliary cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up.Annals of Oncology 2016.doi:10.1093/annonc/mdw324

       2. Epidemiology of Cholangiocarcinoma; United States Incidence and Mortality Trends. Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology 2020. doi.org/10.1016/j.clinre.2020.03.024

       3. Systemic therapies for intrahepatic cholangiocarcinoma. Journal of Hepatology 2020. doi.org/10.1016/j.jhep.2019.10.009.

       4. 《2020年NCCN肝膽腫瘤臨床實踐指南（V1版）》. 膽管癌診治進展解讀.

       5. 靶向治療膽管癌新藥-培米替尼(pemigatinib)

       6. 靶向治療晚期膽管癌新藥-英菲替尼(Infigratinib)

       7. A hippo and fibro- blast growth factor receptor autocrine pathway in cholan- giocarcinoma[J]. J Biol Chem, 2016, 291(15): 8031-8047.

       8. https://www.cancernetwork.com/view/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-to-bemarituzumab-for-frontline-fgfr2b-gastric-gej-cancers.

       9. Pemigatinib: Hot topics behind the first approval of a targeted therapy in cholangiocarcinoma. Cancer Treatment and Research Communications 27 (2021). doi.org/10.1016/j.ctarc.2021.100337

       10. Relay Therapeutics公司官網(wǎng)

       11. 安進公司官網(wǎng)

       責任編輯：聽白