金筆獎(jiǎng) | QBD理念——以苯磺酸氨氯地平為例

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作者：李成剛來源：CPhI制藥在線

2021-11-23

QBD理念為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了強(qiáng)有力的保障，在國際上已獲得了充分的認(rèn)可，在我國的制藥行業(yè)中，應(yīng)注重QBD理念的研究于應(yīng)用，對(duì)提高我國藥品質(zhì)量，提高醫(yī)藥行業(yè)的國際競爭力具有十分深遠(yuǎn)的意義。

QBD理念

摘要：QBD即質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念提出已經(jīng)多年，但在實(shí)際工作中，往往還存在著把質(zhì)量問題歸咎于分析檢測的情況。隨著轟轟烈烈的一致性評(píng)價(jià)開展，制劑人員更應(yīng)該堅(jiān)持QBD的理念。他山之石，可以攻玉，本文以苯磺酸氨氯地平片(絡(luò)活喜)、阿托伐他汀鈣氨氯地平復(fù)方片(多達(dá)一)、奧美沙坦酯氨氯地平片(思衛(wèi)卡)為例，對(duì)比了苯磺酸氨氯地平單方片和復(fù)方片的處方和工藝，發(fā)現(xiàn)無論是單方片還是復(fù)方片，為提高苯環(huán)酸氨氯地平的穩(wěn)定性，對(duì)氨氯地平的處理均采用了相似了處理工藝，體現(xiàn)了QBD的理念。

關(guān)鍵詞：QBD；藥品研發(fā)；氨氯地平；絡(luò)活喜；多達(dá)一；思衛(wèi)卡；濕法制粒；粉末直接壓片

苯磺酸氨氯地平為二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，BCS分類為Ⅰ類，屬于高溶解性高滲透性的藥物，目前市售的產(chǎn)品不僅僅有苯磺酸氨氯地平的單方片劑，如絡(luò)活喜。也有包含苯磺酸氨氯地平的復(fù)方制劑，如多大一、思衛(wèi)卡。通過對(duì)絡(luò)活喜、多大一、思衛(wèi)卡三個(gè)產(chǎn)品的對(duì)比，找到不同的產(chǎn)品中原研廠家對(duì)苯磺酸氨氯地平部分處理的共同之處，發(fā)現(xiàn)無論是單方片還是復(fù)方片，苯磺酸氨氯地平部分均沒有進(jìn)行濕法制粒。結(jié)合苯磺酸氨氯地平原料藥的理化性質(zhì)，三個(gè)產(chǎn)品均在制備工藝上避免氨氯地平接觸濕熱的環(huán)境，從而保證了產(chǎn)品的質(zhì)量。通過研究，苯磺酸氨氯地平無論是單方片還是在其他復(fù)方片中，都采用了相似的處理方法避免了接觸高濕高熱的環(huán)境，提高原料藥的穩(wěn)定性，在產(chǎn)品的處方工藝設(shè)計(jì)上就對(duì)成品的質(zhì)量進(jìn)行了把控，這也正體現(xiàn)了QBD的理念。

1、苯磺酸氨氯地平原料理化性質(zhì)

通過查詢FDA公布的絡(luò)活喜說明書，將氨氯地平的原料理化性質(zhì)總結(jié)如下。

苯磺酸氨氯地平原料理化性質(zhì)

從原料的化學(xué)結(jié)構(gòu)式可以看出，苯磺酸氨氯地平存在2個(gè)只酯鍵，有水解的風(fēng)險(xiǎn)。BCS分類是I類，因此溶解性和滲透性高，影響其體內(nèi)吸收的關(guān)鍵于原料在制劑中崩解出來的快慢相關(guān)。氨氯地平粒度研究表明：不同粒徑的原料對(duì)片劑制備工藝無影響，對(duì)累積溶出度也無影響[1]。

2、苯磺酸氨氯地平單方片和復(fù)方片的處方組成

通過在FDA上查詢，將三個(gè)品種的處方信息匯總?cè)缦?。絡(luò)活喜處方組成中沒有使用粘合劑，思衛(wèi)卡處方中，同樣沒有使用粘合劑，而多達(dá)一的處方使用了羥丙纖維素作為粘合劑，但這是為了對(duì)阿托伐他汀鈣進(jìn)行制粒，待阿托伐他汀鈣顆粒干燥后，再與苯磺酸氨氯地平及外加輔料相混合。

可以得出結(jié)論：絡(luò)活喜、多達(dá)一、思衛(wèi)卡三個(gè)品種的處方組成不同，但是對(duì)苯磺酸氨氯地平均沒有進(jìn)行濕法制粒的操作。

苯磺酸氨氯地平單方片和復(fù)方片的處方組成

注*來源于FDA公布的NORVASC®藥品說明書；

**來源于FDA公布的CADUET®藥品說明書；

*** 來源于FDA公布的SEVIKAR®藥品說明書。

3、苯磺酸氨氯地平單方片和復(fù)方片的制備工藝

絡(luò)活喜處方組成中沒有使用粘合劑，因此其制備工藝最可能為粉末直接壓片或者干法制粒。如果苯磺酸氨氯地平使用濕法制粒，不僅制備工藝繁瑣，而且生產(chǎn)的苯磺酸氨氯地平片吸潮嚴(yán)重，質(zhì)量不易控制[2]。在思衛(wèi)卡處方中，因奧美沙坦酯也容易水解，結(jié)合日本一三共公司公布的專利文獻(xiàn)，其制備工藝為粉末直接壓片。而多達(dá)一的處方中，根據(jù)輝瑞公司公布的專利文獻(xiàn)，其制備工藝為阿托伐他汀鈣顆粒先制粒，再將苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀鈣干顆粒進(jìn)行混合后壓片。因次，無論是單方片還是復(fù)方片，都沒有對(duì)苯磺酸氨氯地平進(jìn)行濕法制粒的處理，避免苯磺酸氨氯地平的水解。

苯磺酸氨氯地平單方片和復(fù)方片的制備工藝

注*來源于專利文獻(xiàn)：CN101185646A，輝瑞制藥；

** 來源于專利文獻(xiàn)：JP 2011-500505 A 2011.1.6，一三共制藥。

4、總結(jié)

從苯磺酸氨氯地平的原料藥理化性質(zhì)可知原料易水解，因此在制劑的制備過程中應(yīng)避免原料接觸高溫高濕的環(huán)境。從絡(luò)活喜、多達(dá)一、思衛(wèi)卡三個(gè)品種的處方中對(duì)比發(fā)現(xiàn)，苯磺酸氨氯地平并沒有使用粘合劑進(jìn)行制粒。而制備工藝也表明均是將苯磺酸氨氯地平加入到輔料或者含其他復(fù)方制劑的干燥顆粒中，避免接觸高溫高濕的環(huán)境。結(jié)合原料的理化性質(zhì)，采用合適的工藝，才可以保證產(chǎn)品質(zhì)量。因此在藥品研發(fā)過程中，應(yīng)該對(duì)原料藥的理化性質(zhì)進(jìn)行充分的研究，找到其可能影響最終產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性。同時(shí)在后續(xù)的制劑研究中也要對(duì)可能影響原料理化性質(zhì)的工藝步驟進(jìn)行治療把控，比如制粒、干燥、壓片過程中有關(guān)物質(zhì)、晶型的變化情況。

QBD理念為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了強(qiáng)有力的保障，在國際上已獲得了充分的認(rèn)可，在我國的制藥行業(yè)中，應(yīng)注重QBD理念的研究與應(yīng)用，對(duì)提高我國藥品質(zhì)量，提高醫(yī)藥行業(yè)的國際競爭力具有十分深遠(yuǎn)的意義。

參考文獻(xiàn)

[1]曹林,解愛莉.不同粒徑苯磺酸氨氯地平原料對(duì)制劑工藝的影響[J].黑龍江科技信息,2014(02):2.

[2]劉祖雄,楊延?xùn)|,劉輝,陶志強(qiáng),李銀科,楊小松.粉末直接壓片制備苯磺酸氨氯地平片[J].華南國防醫(yī)學(xué)雜志,2015,29(11):862-865.

[3]美國食品藥品監(jiān)督管理局NORVASC®藥品說明書.

[4]美國食品藥品監(jiān)督管理局CADUET®藥品說明書.

[5]美國食品藥品監(jiān)督管理局SEVIKAR®藥品說明書.

[6]氨氯地平和阿托伐他汀鈣的藥物組合物,專利號(hào)CN101185646A.

[7]オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピンいの固形製剤,專利號(hào)JP 2011-500505 A 2011.1.6.

作者簡介：李成剛，南京中醫(yī)藥大學(xué)研二藥學(xué)研究生，讀研前有4年藥品研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，負(fù)責(zé)過一致性評(píng)價(jià)中阿托伐他汀鈣氨氯地平片、奧美沙坦酯氨氯地平片、鹽酸氯丙嗪片、諾氟沙星片的制劑研發(fā)工作，取得執(zhí)業(yè)藥師資格，授權(quán)專利5件，讀研期間獲得了國獎(jiǎng)獎(jiǎng)學(xué)金。

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