產(chǎn)品分類導(dǎo)航
CPHI制藥在線 資訊 深度盤點——呼吸道合胞病毒(RSV)抗體的開發(fā)現(xiàn)狀

深度盤點——呼吸道合胞病毒(RSV)抗體的開發(fā)現(xiàn)狀

熱門推薦: 基因 抗體開發(fā) RSV
作者:海綿  來源:藥渡
  2021-11-23
呼吸道合胞病毒(RSV)感染是全世界范圍內(nèi)5歲以下兒童急性下呼吸道感染的重要原因,也是嬰兒死亡的主要原因之一。美國1歲以下兒童RSV感染的住院率為1.1%,發(fā)展中國家患病率有上升的趨勢。

       呼吸道合胞病毒(RSV)感染是全世界范圍內(nèi)5歲以下兒童急性下呼吸道感染的重要原因,也是嬰兒死亡的主要原因之一。美國1歲以下兒童RSV感染的住院率為1.1%,發(fā)展中國家患病率有上升的趨勢。

       PART

       0 1.

       病毒結(jié)構(gòu)及侵染機制

       RSV屬副粘病毒科,肺病毒屬;為非節(jié)段性單股副鏈RNA病毒,直徑為 80-150nm,病毒包膜,具有刺突。

       基因組全長約15Kb,包含10個基因,編碼11種蛋白,包括8種結(jié)構(gòu)蛋白(F、G、M2-1、M2-2、 SH、N、P、L)和 3 種非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1、NS2、NS3)。其中融合蛋白(fusion protein , F)和粘附蛋白(attachment protein, G)是兩個主要的包膜糖蛋白,F(xiàn)為典型的I型糖蛋白,經(jīng)細胞蛋白酶裂解為F1 和F2 后具有生物學(xué)活性,能使病毒包膜與宿主細胞膜融合形成多核巨細胞,G蛋白為II型糖蛋白,能與宿主細胞膜受體結(jié)合,介導(dǎo)病毒進入宿主細胞內(nèi)。相 對于G蛋白,F(xiàn)蛋白變異少,相 對穩(wěn)定,因此是藥物開發(fā)的重要靶點。

       RSV的F蛋白為三聚體結(jié)構(gòu),通過劇烈的構(gòu)象變化來介導(dǎo)病毒包膜和宿主細胞的融合。在融合啟動前,F(xiàn)蛋白采用融合前構(gòu)象,這種構(gòu)象是不穩(wěn)定的,具有較低的能量屏障,在距離宿主很近的時候,融合肽插入宿主細胞膜中,F(xiàn)蛋白得以跨越病毒包膜和宿主細胞兩層膜。隨后,F(xiàn)蛋白形成三聚體的發(fā)夾結(jié)構(gòu),將兩層膜連接在一起,促進融合,融合后的構(gòu)象非常穩(wěn)定。融合前構(gòu)象的F蛋白三聚體是“棒棒糖”形狀的,融合后構(gòu)象的F蛋白是“拐杖”形狀的,兩種構(gòu)象在結(jié)構(gòu)上有很大不同,有著不同的抗原表位。理想狀態(tài)下,為了防止病毒的進入,需要以F蛋白融合前構(gòu)象的抗原表位開發(fā)藥物。

 RSV F蛋白的融合前和融合后構(gòu)象

       圖1 RSV F蛋白的融合前和融合后構(gòu)象

       PART

       0 2.

       抗體開發(fā)及臨床情況

       目前靶向RSV的抗體有以下四個:Pavilizumab(由MedImmune LLC開發(fā),1998年上市);MEDI8897(別名nirsevimab,由MedImmune LLC開發(fā),目前處于臨床三期);MK-1654(由默沙東開發(fā),目前處于臨床三期);而國內(nèi)珠海泰諾麥博于2021年5年申報了IND,目前處于臨床I期。

       表1 RSV上市及臨床階段抗體匯總

       RSV上市及臨床階段抗體匯總

       作為目前唯一上市的抗體,Palivizumab通過雜交瘤篩選,經(jīng)過人源化改造而獲得,保留了約5%鼠抗序列。該抗體靶向F蛋白的site II表位,因為抗體的中和活性較低,目前適應(yīng)癥僅用于預(yù)防不足35周并伴隨先天性心臟病或肺部疾病的早產(chǎn)兒,臨床上與安慰劑相比,使適應(yīng)癥兒童RSV感染的住院率減少了55%。1998年,帕利珠單抗首次獲得FDA批準(zhǔn),2008年銷售額達到10億美元以上,后連續(xù)7年銷售額超過10億美金,踏入重磅藥俱樂部。

       目前在研的抗體中, MEDI-8897是阿斯利康正在開發(fā)的一種重組人IgG1κ單克隆抗體,通過B細胞分選獲得,即為全人源抗體,靶向F蛋白的site 0表位。其在II期即開展了一項1453人,24個國家的大型臨床,該抗體顯著降低了整個RSV流行季節(jié)中由RSV引起的下呼吸道感染的就診病例數(shù),使早產(chǎn)兒RSV感染的住院率減少了78.4%;Fc區(qū)通過YTE改造延長了半衰期,可以做到在RSV流行季只注射一針;安全性方面,MEDI8897和安慰劑之間的不良事件相似,如此扎實的數(shù)據(jù)成為了大家非??春盟麵II期能成功的重要因素。2017年3月,阿斯利康和賽諾菲達成了開發(fā)和商業(yè)化MEDI-8897的協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款,阿斯利康領(lǐng)導(dǎo)所有的開發(fā)活動和初步的監(jiān)管批準(zhǔn)、并保留生產(chǎn)活動,賽諾菲將領(lǐng)導(dǎo)商業(yè)化活動。

       通MEDI-8897一樣,MK-1654也是全人源抗體,F(xiàn)c區(qū)進行了YTE改造延長半衰期。MK-1654臨床數(shù)據(jù)則相 對較少,除了1項安全性和藥代的臨床外,或許是受臨床招募限制,MK-1654的II期有效性采用了RSV A型病毒進行成人challenge的策略,最終67人完成了本項臨床,鑒于成人中本身存在RSV抗體,臨床也僅采用了其中一種病毒進行challenge,此外抗體針對F蛋白的site IV表位是否有效目前還未有定論,故III期臨床數(shù)據(jù)最終結(jié)果如何仍需拭目以待。

       PART

       0 3.

       從臨床失敗抗體看RSV臨床成功關(guān)鍵要素

       縱觀RSV抗體的開發(fā)史上,曾經(jīng)失敗的抗體主要有以下三個:Motavizumab(由MedImmune LLC開發(fā)); REGN2222(別名Suptavumab,由再生元開發(fā));ALX-0171(納米抗體,由Ablynx NV開發(fā))。

       表2 RSV失敗抗體匯總

       RSV失敗抗體匯總

       Motavizumab是Palivizumab的升級產(chǎn)品,是由Palivizumab親和力成熟獲得。但是由于嚴重的過敏性反應(yīng)問題及未能顯示出明顯優(yōu)于Palivizumab的非劣效性,在2010年6月,F(xiàn)DA抗病毒 藥物咨詢委員會以14票反對3票贊成,不建議批準(zhǔn)Motavizumab。

       相比腫瘤、自身免疫病類抗體,病毒的中和抗體機制非常簡單,體外活性往往能反映最終的有效性。體外活性比對不難看出,病毒的中和活性上來看,MEDI8897>REGN2222>Motavizumab>Palivizumab, 而從臨床有效性看來,MEDI8897、Motavizumab、Palivizumab都顯示出來優(yōu)異的臨床有效性。REGN2222的失敗則是因為表位原因,該抗體靶向RSV F蛋白Site V的表位,其中的172 173位點在目前的流行毒株中已全部突變,直接導(dǎo)致了該抗體的無效。

       表3 RSV抗體臨床前in vitro細胞活性

       RSV抗體臨床前in vitro細胞活性

       表4 抗體臨床的有效性

       抗體臨床的有效性

       ALX-0171因為納米抗體的半衰期問題,無法用于RSV的預(yù)防,此為目前唯一被開發(fā)成治療性抗體的藥物,我們仔細研究臨床數(shù)據(jù)會發(fā)現(xiàn),ALX-0171在降低病毒載量上還是顯示出了優(yōu)于安慰劑的藥效,但以出院時間為標(biāo)準(zhǔn)的主要終點上則和安慰劑組未有差異,不過我們研究MEDI8897的數(shù)據(jù)時也發(fā)現(xiàn),即使是臨床上顯示巨大預(yù)防效果的MEDI8897,在兒童住院后的出院時間上也未與安慰劑組表現(xiàn)出優(yōu)異性,故臨床如何設(shè)置也是能否成功的重要因素之一,這也是為什么MEDI8897和MK-1654開發(fā)臨床時先從更易被感染的早產(chǎn)兒做起,再去開展健康足月兒的臨床,因為免疫系統(tǒng)越弱,越容易做出臨床有效性。

       表4 RSV患者住院后出院時間對比

       RSV患者住院后出院時間對比

       綜上,對于抗病毒抗體而言,優(yōu)秀的體外活性數(shù)據(jù)、廣譜的病毒中和活性以及祈禱病毒不要在候選抗體結(jié)合的關(guān)鍵位點突變,往往是此類抗體臨床開發(fā)成功的關(guān)鍵要素,當(dāng)然,作為兒童尤其是嬰幼兒用藥,低免疫原性和安全性一直是不可忽略的因素。

       PART

       0 4.

       小結(jié)

       隨著對RSV病毒結(jié)構(gòu)及致病機制研究的不斷深入,RSV特異性的治療開發(fā)也將更具有人群針對性,更趨于多樣化。目前RSV的感染仍缺乏經(jīng)濟有效的特異性治療,Palivizumab是目前唯一用于預(yù)防RSV的抗體,作為年銷售額超10億美金的重磅產(chǎn)品,它的適應(yīng)癥目前也僅僅是針對高風(fēng)險的早產(chǎn)兒,這部分兒童僅占了整個出生兒童的2%,隨著后續(xù)更有潛力藥物的開發(fā),這必將是一個廣闊的市場。

       作為病毒類預(yù)防療法,RSV新藥開發(fā)領(lǐng)域的競爭者一大部分來自于**。目前潛在的挑戰(zhàn)可能來自葛蘭素史克和輝瑞公司獨自開發(fā)的**,2種**都處于關(guān)鍵Ⅲ試驗階段,但針對兒童的預(yù)防目前開展的臨床均為母體免疫的策略,**的有效性仍需最終臨床數(shù)據(jù)來評價,如果臨床獲得成功,會成為抗體的強勁市場競爭對手。當(dāng)然,抗體和**產(chǎn)品并非水火不兼容的關(guān)系,臨床上,應(yīng)考慮不同治療手段的差異,以確保患者在不同情況下都能獲得最 佳預(yù)防和治療。

       參考文獻

       [1] Jason S. McLellan, et al. Structure of RSV Fusion Glycoprotein Trimer Bound to a Prefusion-Specific Neutralizing Antibody[J]. Science, 2013, 340(6136):1113-1117.

       [2] Griffin M P , Yuan Y , Takas T , et al. Single-Dose Nirsevimab for Prevention of RSV in Preterm Infants[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(5):415-425.

       [3] Tang A , Chen Z , Cox K S , et al. A potent broadly neutralizing human RSV antibody targets conserved site IV of the fusion glycoprotein[J]. Nature Communications, 2019, 10(1):1-13.

相關(guān)文章

合作咨詢

   肖女士    021-33392297    Kelly.Xiao@imsinoexpo.com

2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有(保留一切權(quán)利) 滬ICP備05034851號-57