從司美格魯肽到奧曲肽，一文讀懂口服大分子藥物的技術(shù)難點(diǎn)與對(duì)策

       Take-home major points

       1.大分子從注射換口服的目的是為了提高病人用藥的依從性，所以，為了維持依從性，口服技術(shù)必須盡可能的簡單和無創(chuàng)。

       2.大分子口服技術(shù)絕大多數(shù)目的是為了遞送藥物至系統(tǒng)循環(huán)，這個(gè)過程是逆自然的，因?yàn)槟c道環(huán)境生物學(xué)進(jìn)化和功能的本質(zhì)是減慢吸收、降解外來分子。所以，口服遞送技術(shù)一般圍繞著下面幾個(gè)方向去解決問題:a.抑制腸道降解酶；b.提高跨細(xì)胞通透率；c.提高細(xì)胞間隙通透率；d.利用細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體、前藥設(shè)計(jì)、融合蛋白等。

       3.上面每個(gè)技術(shù)都只解決或緩減其中一個(gè)或局部問題，所以總體的口服遞送效果還遠(yuǎn)未理想。相關(guān)的口服產(chǎn)品，一般都有兩個(gè)問題:低生物利用度、吸收的高變異性。

       4.所以，我們需要能夠協(xié)同解決這些問題的技術(shù)，最終目的是開發(fā)滿足臨床價(jià)值（有效性和安全性）和商業(yè)價(jià)值（經(jīng)濟(jì)成本可行性）要求的大分子口服產(chǎn)品。

       藥物遞送是嫁接藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)之間的橋梁，最終幫助實(shí)現(xiàn)藥物在真實(shí)世界中病人和醫(yī)護(hù)人員的使用價(jià)值。口服給藥，因其簡單性和便利性，依舊是最廣泛的方法。但是腸道自然功能是降解和吸收所需營養(yǎng)物質(zhì)，降解和排除有毒物質(zhì)，排泄廢物；這些過程實(shí)現(xiàn)是基于腸道不同位置的pH 變化，各種降解酶的活性，以及細(xì)胞膜具選擇性的通透性等特性。最近的綜述描述了這些生物學(xué)壁壘和相關(guān)的遞送技術(shù) (Drucker 2020；Brayden et al. 2020；Brown et al. 2019；Twarog et al. 2019)。

       口服大分子制劑技術(shù)壁壘高，開發(fā)難度大

       這些技術(shù)大體可分為三大類：1、增強(qiáng)通透率；2、藥物修飾；3、機(jī)械運(yùn)輸。

       1 增強(qiáng)通透性

       通透性增強(qiáng)劑通常為小分子。其中一類增強(qiáng)劑可以瞬間、可逆地打開生物膜通道，進(jìn)行跨膜或細(xì)胞間隙運(yùn)輸。一個(gè)典型的例子是Emisphere（現(xiàn)已被諾和諾德收購）的Eligen® 平臺(tái)。Eligen®是一系列的幫助跨膜運(yùn)輸?shù)男》肿?，其中幾個(gè)已經(jīng)在臨床上進(jìn)行評(píng)估。比如，SNAC (sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino] caprylate), 其功能之包括周圍形成較為堿性的環(huán)境，抑制胃液中的酸性蛋白酶，以及增強(qiáng)膜的通透性。用此技術(shù)，至今為止監(jiān)管部門批準(zhǔn)和商業(yè)化了兩個(gè)產(chǎn)品，口服維生素B12和口服司美格魯肽(諾和諾德)。另外還有，EnteraBio 公司利用SNAC 和蛋白酶抑制劑的口服甲狀旁腺激素（PTH）項(xiàng)目在二期臨床試驗(yàn)中 。

       第二種方法是瞬間打開細(xì)胞之間的緊密連接。比如，Merrion GIPET®技術(shù)平臺(tái)利用十個(gè)線性碳原子的脂肪鏈 作為增強(qiáng)劑。其脂肪鏈作用機(jī)理還有待進(jìn)一步完善，至今也尚無產(chǎn)品上市或者進(jìn)入關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。諾和諾德曾經(jīng)引入GIPET 技術(shù)開發(fā)口服胰島素，后來臨床雖然顯示和注射制劑相當(dāng)?shù)慕堤切Ч蚱淇诜锢枚鹊停ㄐ∮?%），不能支持商業(yè)化而終止（來自諾和諾德官方新聞）。

       另一延伸技術(shù)是Chiasma （現(xiàn)Amryt Pharm）TPE® 平臺(tái)，其利用八個(gè)線性碳原子的脂肪鏈，開發(fā)和上市了口服奧曲肽。

       PODTM 是Oramed 技術(shù)平臺(tái)，其利用螯合劑EDTA打開緊密連接進(jìn)行藥物運(yùn)輸，同時(shí)輔以蛋白酶抑制劑減緩腸道的降解。現(xiàn)其口服胰島素項(xiàng)目進(jìn)入臨床三期。

       Peptelligence®是Enteris BioPharma 開發(fā)的利用膽汁鹽牛磺脫氧膽酸鹽打開緊密連接進(jìn)行藥物運(yùn)輸?shù)募夹g(shù)平臺(tái)，相關(guān)項(xiàng)目正在在臨床試驗(yàn)中。

       其他一些例子包括粘液穿透劑，離子液體等，集中在比較早期的探索性階段。

       2 藥物修飾

       藥物修飾是在藥物上共價(jià)性地鏈接一個(gè)功能團(tuán)幫助吸收。修飾藥物（或叫前藥）被吸收后，在生理環(huán)境下恢復(fù)為原藥分子（至少大部分）。Biocon 開發(fā)了胰島素的前藥Tregopil， 曾經(jīng)在臨床上進(jìn)行評(píng)估。

       另一方法是利用病原體微生物跨膜的特性，藥物鏈接在去除**的病原體跨膜結(jié)構(gòu)上，形成融合分子。Applied Molecular Transport (AMT) 在開發(fā)這類技術(shù)，現(xiàn)在臨床上評(píng)估相關(guān)候選藥物。

       3 機(jī)械系統(tǒng)

       這些基于機(jī)械系統(tǒng)的平臺(tái)包括腸道貼片（Banerjee et al., 2017），腸道微針（Abramson et al., 2021）等。現(xiàn)還在探索性的階段，其實(shí)用性、安全性等有待觀察。

       來源：基于Rybelsus (oral semaglutide) FDA 審評(píng)文件

       大分子口服的探索和開發(fā)，幾十年來一直是起起落落，各種技術(shù)也層出不窮，但是大部分無疾而終。迄今，最為成功的是基于Eligen®平臺(tái)的口服司美格魯肽（Rybelsus），其證明了多肽產(chǎn)品開發(fā)的可行性， 實(shí)現(xiàn)了從零到一的突破。Rybelsus 2019年上市，2021年前3個(gè)季度在美國即達(dá)近5億美金的銷售，預(yù)計(jì)第2024年可達(dá)30億美金。Emisphere 及Eligen 平臺(tái)于2020年被Novo Nordisk 以總值16億美金收購。Rybelsus進(jìn)一步開展在肥胖、非酒精性肝硬化、阿爾茨海默等慢性疾病的臨床試驗(yàn)。但是，司美格魯肽的口服生物利用度非常低（大約0.4-1%），吸收/藥物動(dòng)力學(xué)的變異性極其高（單劑量大于100% coefficient of variation），其成功部分原因是基于藥物半衰期長，所以穩(wěn)態(tài)后的藥物動(dòng)力學(xué)的變異性降低。但產(chǎn)品還是存在因吸收隨機(jī)性而發(fā)生超或亞治療效果的潛在風(fēng)險(xiǎn)。還有，因?yàn)榈蜕锢枚龋a(chǎn)品的多肽原料成為主要成本，短時(shí)間內(nèi)高成本無法顯著下降，造成相關(guān)疾病社會(huì)經(jīng)濟(jì)的較大負(fù)擔(dān)。

       另外一個(gè)獲批上市的是2020 年Chiasma的口服奧曲肽。其基于C8的TPE®平臺(tái)，通過腸溶包衣遞送至小腸溶解、吸收。機(jī)理被認(rèn)為是增加緊密連接的通透性。相 對(duì)一個(gè)月注射一次的長效somatostastin，每日口服奧曲肽的臨床優(yōu)勢(shì)可能不是非常明顯，所以對(duì)于全球50億美金的肢端肥大癥市場，其190萬美金的2021 Q1銷售，顯得微不足道。另外，其口服生物利用度也只有0.7%。

       包括Novo Nordisk臨床二期放棄的口服胰島素（其生物利用度大概只有1%），Emisphere 臨床三期失敗的口服肝素（未達(dá)到優(yōu)效性終點(diǎn)，其生物利用度大約1-5% 左右），等等，所有口服技術(shù)都未在臨床上突破低生物利用度這個(gè)難點(diǎn)。最新研究性質(zhì)的，基于機(jī)械系統(tǒng)的SOMA/LUMI 雖然在臨床前的動(dòng)物模型上顯示如高達(dá)80%的生物利用度，但其實(shí)用性還有待驗(yàn)證，包括安全性，生產(chǎn)和成本可行性等。遞送技術(shù)的研發(fā)，需要業(yè)界的耐心、投入、 人才和技術(shù)的沉淀。遞送技術(shù)在新冠mRNA**上表現(xiàn)得淋漓盡致。然而，RNA的遞送，從研究到產(chǎn)業(yè)應(yīng)用的突破，也經(jīng)歷了長時(shí)間的質(zhì)疑和堅(jiān)持（注; RNA 細(xì)胞遞送原理上也是如何進(jìn)行保護(hù)和跨膜運(yùn)輸，和大分子口服遞送是類似科學(xué)思維和方法）。同樣，從Eligen®平臺(tái)的研發(fā)至口服司美格魯肽的成功，也經(jīng)歷了20余年。藥物遞送，不僅僅是單一技術(shù)問題，也是產(chǎn)業(yè)鏈的系統(tǒng)問題，涉及基礎(chǔ)科學(xué)的支持、技術(shù)的突破、臨床需求的更新?lián)Q代、研究和產(chǎn)業(yè)人才的培養(yǎng)和積累等。

       中國產(chǎn)業(yè)近年對(duì)高端制劑也開始逐漸重視。在大分子口服技術(shù)上，不少公司開始引進(jìn)或開發(fā)不同技術(shù)和項(xiàng)目。廣州大洲生物引進(jìn)了全球在此領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物——Steve Dinh （丁明） 博士。丁博士是藥物遞送領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)界代表人物，曾任Emisphere副總裁/首席技術(shù)官10年間， 領(lǐng)導(dǎo)建立了包括 Eligen®在內(nèi)的大分子注射轉(zhuǎn)口服技術(shù)平臺(tái)，將12個(gè)管線產(chǎn)品推進(jìn)至臨床階段，60余個(gè)臨床前評(píng)估項(xiàng)目，建立/申請(qǐng)200多個(gè)相關(guān)專利。大洲生物團(tuán)隊(duì)經(jīng)過一年時(shí)間的耕耘，開發(fā)建立了具完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的MO-PION 技術(shù)平臺(tái)，其定位于盡可能系統(tǒng)性地解決口服大分子遇到的主要問題，來增強(qiáng)口服大分子生物利用度和降低吸收的變異性。該技術(shù)平臺(tái)在臨床前的大動(dòng)物模型上，用幾種不同類別的大分子，已顯示顯著提高的生物利用度和較低的變異性。也正在進(jìn)行和監(jiān)管部門交流臨床和注冊(cè)路徑，準(zhǔn)備開展臨床試驗(yàn)。同時(shí)，相關(guān)的專利也在有系統(tǒng)和層次地進(jìn)行布局。

       口服大分子技術(shù)的主要研發(fā)進(jìn)展

       References：

       1.Alex Abramson, et al.. Oral delivery of systemic monoclonal antibodies, peptides and small molecules using gastric auto-injectors. Nat. Biotechnol., 2021, online ahead of print.

       2.Amrita Banerjee, et al.. Intestinal patch systems for oral drug delivery. Curr. Opin. Pharmacol., 2017, 36,58-65.

       3.Caroline Twarog, et al.. Intestinal permeation enhancers for oral delivery of macromolecules: A comparison between salcaprozate sodium (SNAC) and sodium caprate (C10). Pharmaceutics, 2019, 11(2):78.

       4.Daniel J Drucker. Advances in oral peptide therapeutics. Nat. Rev. Drug Discov., 2020, 19(4):277-289.

       5.D J Brayden, et al.. Systemic delivery of peptides by the oral route: Formulation and medicinal chemistry approaches. Adv. Drug Deliv. Rev., 2020, 157:2-36.

       6.Tyler D. Brown, et al.. Materials for oral delivery of proteins and peptides. Nat. Rev. Mater., 2019, 5, 127-148.

       Acknowledgements

       感謝大洲生物首席科學(xué)家Steven Dinh對(duì)本文的指導(dǎo)和修改意見。

       Steve Dinh博士畢業(yè)于麻省理工學(xué)院，取得Sc.D學(xué)位，曾任美國眾多醫(yī)藥研發(fā)公司的高管，包括CutisPharm的執(zhí)行副總裁、Noven Pharmaceuticals的首席科學(xué)家、Emisphere Technologies的副總裁等，是全球透皮技術(shù)和產(chǎn)業(yè)化、以及注射轉(zhuǎn)口服（大分子）制劑技術(shù)的領(lǐng)軍人物。曾領(lǐng)導(dǎo)研發(fā)并成功完成5個(gè)透皮產(chǎn)品的新藥NDA和2個(gè)仿制藥ANDA。

       后續(xù)Steven Dinh博士也會(huì)在藥渡平臺(tái)跟大家分享更多專業(yè)知識(shí)，敬請(qǐng)期待。

       藥渡咨詢趙琨團(tuán)隊(duì)介紹

• 商業(yè)盡調(diào)和項(xiàng)目價(jià)值評(píng)估：服務(wù)于中國眾多創(chuàng)新藥公司，和國內(nèi)外近30家知名VC/PE，涉及項(xiàng)目總投融資金額達(dá)到200多億元；
• 為知名跨國公司提供產(chǎn)品戰(zhàn)略和BD機(jī)會(huì)服務(wù)；
• 為國內(nèi)40多家知名藥企具體項(xiàng)目交易評(píng)估和產(chǎn)品線規(guī)劃服務(wù)；
• 為眾多仿制藥企和二級(jí)市場客戶提供行業(yè)培訓(xùn)服務(wù)