下一代“合成致死” ATR抑制劑研發(fā)正盛

       近日，英派藥業(yè)宣布公司ATR抑制劑IMP9064獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）I/II期臨床研究許可，這是英派藥業(yè)ATR抑制劑首次進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。ATR是ATM突變的合成致死靶點(diǎn)，被認(rèn)為是繼PARP后最有希望的合成致死靶點(diǎn)之一，目前全球已有多款A(yù)TR抑制劑處于臨床Ⅱ期。

       01 ATR靶點(diǎn)簡(jiǎn)介

       ATR全稱(chēng)共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因Rad3相關(guān)激酶（ataxia telangiectasia and Rad3-related）,由2644個(gè)氨基酸組成，是一種在DNA損傷后能夠激活細(xì)胞應(yīng)答，進(jìn)而阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程并穩(wěn)定復(fù)制叉及修復(fù)DNA，從而回避細(xì)胞凋亡的重要激酶。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)DNA復(fù)制壓力、DNA損傷產(chǎn)生時(shí)，ATR被募集至DNA損傷部位，多種蛋白參與調(diào)控ATR的激活。當(dāng)ATR激活后，可通過(guò)多種信號(hào)調(diào)控細(xì)胞生物過(guò)程，包括細(xì)胞周期阻滯、抑制復(fù)制起點(diǎn)、促進(jìn)脫氧核苷酸合成、啟動(dòng)復(fù)制叉以及修復(fù)DNA雙鏈斷裂。

       圖：ATR通路

       由于腫瘤細(xì)胞的多種DNA修復(fù)通路存在缺陷，因此相對(duì)于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞更依賴(lài)ATR修復(fù)通路并對(duì)ATR抑制劑更加敏感。“合成致死”是指在腫瘤細(xì)胞中，由于一個(gè)通路發(fā)生突變導(dǎo)致的缺陷，使得腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞更依賴(lài)另一個(gè)互補(bǔ)的通路，因此抑制互補(bǔ)通路就會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞造成“合成致死”。而正常細(xì)胞由于還有一個(gè)通路是正常的，因此不會(huì)在藥物抑制下死亡。研究發(fā)現(xiàn)，ATR是部分突變的合成致死靶點(diǎn)，如ATM缺失的腫瘤細(xì)胞對(duì)于ATR抑制劑更加敏感，而X線(xiàn)交錯(cuò)互補(bǔ)修復(fù)基因Ⅰ的缺失也會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)ATR抑制作用更加敏感。因此，ATR抑制劑憑借選擇性影響腫瘤細(xì)胞、而對(duì)正常細(xì)胞干擾較少的特點(diǎn)，有望成為腫瘤治療的優(yōu)異潛在藥物。

       圖：合成致死示意圖

       02 ATR抑制劑一覽

       作為繼PARP抑制劑后最有前景的“合成致死”療法，ATR抑制劑吸引了一批跨國(guó)巨頭布局，包括默克、拜耳、阿斯利康等，其中默克公司的Berzosertib臨床進(jìn)展居前，目前處于臨床Ⅱ期。國(guó)內(nèi)布局ATR抑制劑的企業(yè)較少，英派藥業(yè)的IMP9064于10月29日獲FDA的I/II期臨床研究許可，獲NMPA開(kāi)展臨床的ATR抑制劑包括默克的Berzosertib、拜耳的BAY1895344和石家莊智康弘仁新藥的一款A(yù)TR抑制劑，均處于臨床Ⅰ期。

       （1）Berzosertib（VX-970，M6620）是默克公司研發(fā)的一款首創(chuàng)、強(qiáng)效、選擇性ATR抑制劑，目前處于臨床Ⅱ期。2021年4月12日，默克公布了一項(xiàng)Berzosertib的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌中，Berzosertib聯(lián)合化療藥物拓?fù)涮婵抵委煹目陀^(guān)緩解率達(dá)36%，鉑敏感和鉑耐藥患者均觀(guān)察到緩解。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）達(dá)6.4個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)4.8個(gè)月，中位總生存期達(dá)8.5個(gè)月。安全性方面，最常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)AE為淋巴細(xì)胞減少（69.2%）、血小板減少（57.7%）、貧血（53.8%）和中心粒細(xì)胞減少（15.4%），大多數(shù)AE歸因于拓?fù)涮婵怠?/p>

       此外，2020年，默克在《柳葉刀》雜志上公布了一項(xiàng)Berzosertib聯(lián)用吉西他濱治療晚期卵巢癌患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，Berzosertib聯(lián)合吉西他濱組的mPFS為22.9周，而吉西他濱單藥組的mPFS僅14.7周。安全性方面，聯(lián)合用藥組的不良事件明顯高于單藥組，3-4級(jí)TRAE包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（47%vs39%）和血小板計(jì)數(shù)降低（24%vs6%），聯(lián)合用藥組的一名患者因肺炎死亡。總的來(lái)說(shuō)，Berzosertib聯(lián)合吉西他濱治療卵巢癌展現(xiàn)出無(wú)進(jìn)展生存期的明顯改善，但安全性仍須進(jìn)一步觀(guān)察。

       圖：Berzosertib化學(xué)結(jié)構(gòu)

       （2）Ceralasertib（AZD6738）是阿斯利康研發(fā)的一款選擇性ATR抑制劑，IC50為1nM。在p53或ATM缺失的細(xì)胞中，Ceralasertib治療引起復(fù)制叉停止和未修復(fù)DNA損傷的積累，導(dǎo)致有絲分裂障礙，從而使腫瘤細(xì)胞死亡。

       在2021年5月，阿斯利康在《Clinical Caner Research》發(fā)布了Ceralasertib聯(lián)用紫杉醇的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)納入57名腫瘤患者，包括15例胃癌、4例肉瘤、3例結(jié)腸癌、1例神經(jīng)內(nèi)分泌瘤及33名經(jīng)PD-(L)1抑制劑治療后進(jìn)展的黑色素瘤患者。試驗(yàn)結(jié)果顯示，Ceralasertib聯(lián)用紫杉醇治療的總ORR達(dá)22.6%，其中黑色素瘤亞組實(shí)現(xiàn)33.3%的客觀(guān)緩解率，mPFS達(dá)3.6個(gè)月，mDoR達(dá)9.9個(gè)月，mOS達(dá)7.4個(gè)月。

       不良反應(yīng)方面，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少（68%）、貧血（44%）和血小板減少（37%）?？偟膩?lái)說(shuō)，Ceralasertib安全性可控，且隨著治療的推進(jìn)，患者腫瘤組織的PD-(L)1表達(dá)逐漸增加，這說(shuō)明ATR抑制劑有望使PD-L1治療無(wú)應(yīng)答的患者轉(zhuǎn)換為PD-L1高表達(dá)的患者。在未來(lái)的研究中，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用或許是ATR抑制劑的重要方向。

       圖：AZD6738化學(xué)結(jié)構(gòu)

       （3）BAY1895344是一款由拜耳研發(fā)的高效的、高選擇性地口服ATR抑制劑，IC50為7nM，目前處于臨床Ⅰ期。2020年，在《Cancer Discovery》雜志上，拜耳披露了BAY1895344的早期臨床數(shù)據(jù)，試驗(yàn)納入22名晚期實(shí)體瘤患者，ORR達(dá)18.18%（4/22），DCR達(dá)54.54%(12/22)，mDoR達(dá)315.5天，應(yīng)答者均有ATM蛋白丟失或ATM突變。安全性方面，常見(jiàn)的TRAE為貧血（81.8%，全部為3級(jí)）、中性粒細(xì)胞減少癥（72.7%，3/4級(jí)達(dá)54.5%）和血小板減少癥（45.5%，3/4級(jí)達(dá)18.2%）。總的來(lái)說(shuō)，BAY1895344對(duì)于ATM突變的實(shí)體瘤具有較好的抗腫瘤活性。

       圖：BAY1895344化學(xué)結(jié)構(gòu)

       （4）英派藥業(yè)專(zhuān)注于合成致死作用機(jī)制，公司產(chǎn)品管線(xiàn)包括PARP抑制劑、Wee1抑制劑以及多個(gè)其他DDR靶點(diǎn)抑制劑。IMP9064是公司自主研發(fā)的ATR抑制劑，臨床前數(shù)據(jù)顯示，IMP9064對(duì)ATR具有高抑制活性，相比于其他激酶也展示了高選擇性；同時(shí)，IMP9064在ATM缺陷型細(xì)胞系和移植瘤模型中都顯示了強(qiáng)抗腫瘤活性，體內(nèi)活性比同類(lèi)產(chǎn)品高，具有獲得更寬的治療窗口、以及單藥長(zhǎng)期用藥和聯(lián)合用藥的潛力。2021年10月29日，英派藥業(yè)宣布IMP9064獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）I/II期臨床研究許可。

       03 小結(jié)

       ATR抑制劑被認(rèn)為是繼PARP抑制劑后最有希望的合成致死靶點(diǎn)之一，為ATM突變患者新的治療藥物。目前全球尚無(wú)ATR抑制劑獲批上市，默克、阿斯利康、Repare Therapeutics等企業(yè)的ATR抑制劑臨床進(jìn)展居前，目前處于Ⅱ期臨床。根據(jù)目前披露的臨床數(shù)據(jù)，ATR抑制劑安全性可控，且對(duì)實(shí)體瘤展示出良好的抗腫瘤活性，未來(lái)前景十分廣闊。國(guó)內(nèi)布局ATR抑制劑的企業(yè)較少，英派藥業(yè)的IMP9064近日獲FDA批準(zhǔn)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，此外，默克和拜耳的ATR抑制劑獲NMPA批準(zhǔn)，目前均處于Ⅰ期臨床。