天境生物與ABL Bio于SITC年會(huì)公布4-1BB雙抗管線的臨床前研究數(shù)據(jù)

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作者：健聞君來源：醫(yī)藥健聞

2021-11-10

天境生物與韓國(guó)ABL Bio在2021年癌癥免疫治療學(xué)會(huì)（SITC）年會(huì)上公布了雙方合作開發(fā)的腫瘤靶向的4-1BB雙特異性抗體管線的臨床前研究數(shù)據(jù)。

天境生物與韓國(guó)ABL Bio在2021年癌癥免疫治療學(xué)會(huì)（SITC）年會(huì)上公布了雙方合作開發(fā)的腫瘤靶向的4-1BB雙特異性抗體管線的臨床前研究數(shù)據(jù)。新的數(shù)據(jù)顯示，TJ-CD4B/ABL111和TJ-L14B/ABL503均具有獨(dú)特的4-1BB結(jié)合表位和作用機(jī)理，具有降低全身免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)和持久的抗腫瘤療效的優(yōu)勢(shì)。

激活4-1BB共刺激信號(hào)，是腫瘤免疫治療的一種前沿抗體療法。目前，由天境生物和ABL Bio共同開發(fā)的兩款腫瘤靶向的4-1BB雙抗產(chǎn)品TJ-CD4B/ABL111和TJ-L14B/ABL503均已在美國(guó)開展1期臨床研究。

TJ-CD4B/ABL111是一款同時(shí)靶向在多癌種特別是胃癌和胰腺癌中高度特異表達(dá)的腫瘤抗原密蛋白18剪切體2（Claudin 18.2）和T細(xì)胞共刺激分子4-1BB的創(chuàng)新雙特異性抗體。TJ-CD4B獨(dú)特的4-1BB結(jié)合表位，使其僅在與Claudin 18.2結(jié)合時(shí)才會(huì)激活T細(xì)胞。這一特性能避免因4-1BB廣泛表達(dá)而過度激活T細(xì)胞所引起的肝**并降低全身免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

TJ-L14B/ABL503是一款基于PD-L1的高度差異化雙特異性抗體，通過阻斷PD-L1信號(hào)并刺激4-1BB信號(hào)，激活T細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤協(xié)同作用，從而將免疫應(yīng)答弱的“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化成為對(duì)PD-(L)1治療敏感的“熱”腫瘤。該雙抗開發(fā)于ABL Bio的“Grabody-T”抗體工程技術(shù)平臺(tái)，使其僅在腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1時(shí)才激活4-1BB，能夠顯著降低脫靶效應(yīng)。臨床前研究表明，相較于PD-L1抗體或4-1BB抗體單藥或聯(lián)合治療，TJ-L14B/ABL503作為雙抗藥物展現(xiàn)出了更優(yōu)異的抗腫瘤活性。

此次公布的臨床前研究數(shù)據(jù)亮點(diǎn)包括：

TJ-CD4B/ABL111

壁報(bào)標(biāo)題（編號(hào)#702）：TJ-CD4B (ABL111), a Claudin18.2-targeted 4-1BB tumor engager induces potent tumor-dependent immune response without dose-limiting toxicity in preclinical studies

臨床前研究證實(shí)了TJ-CD4B在動(dòng)物模型和細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中獨(dú)特的藥效學(xué)數(shù)據(jù)和安全性特征。數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)：

TJ-CD4B具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性和持久的抗腫瘤免疫力；進(jìn)一步的分析表明，TJ-CD4B顯著增加腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞**T淋巴細(xì)胞的數(shù)量以及外周血中記憶性T細(xì)胞的數(shù)量。
高通量基因表達(dá)分析顯示，TJ-CD4B 顯著上調(diào)一系列促炎因子的表達(dá)和γ-干擾素相關(guān)的下游基因的表達(dá)。
TJ-CD4B在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示其具有良好的安全性，在高達(dá)100mg/kg的劑量下不會(huì)過度激活T細(xì)胞而引起全身免疫反應(yīng)或肝**。

TJ-L14B/ABL503

壁報(bào)標(biāo)題（編號(hào)#892）：ABL503 (TJ-L14B), PD-L1x4-1BB bispecific antibody induces superior anti-tumor activity by PD-L1-dependent 4-1BB activation with the increase of 4-1BB+CD8+ T cells in tumor microenvironment

臨床前研究數(shù)據(jù)證實(shí)了TJ-L14B獨(dú)特的作用機(jī)理及其針對(duì)PD-(L)1療法耐藥的治療潛力。數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)：

TJ-L14B的活性依賴于腫瘤表面和免疫細(xì)胞表面PD-L1的表達(dá)水平；尤其在PD-L1高表達(dá)的腫瘤微環(huán)境中，觀察到TJ-L14B 強(qiáng)效的抗腫瘤活性。另一方面，細(xì)胞因子釋放實(shí)驗(yàn)證明，TJ-L14B并不引起廣泛的細(xì)胞因子釋放，減少肝毒風(fēng)險(xiǎn)。
TJ-L14B的體內(nèi)療效也在PD-L1表達(dá)水平不同的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。即便在PD-L1低表達(dá)的情況下，TJ-L14B仍能激活瘤內(nèi)殺傷性T細(xì)胞，并產(chǎn)生優(yōu)于阿替利珠單抗的抗腫瘤療效。
體外類器官實(shí)驗(yàn)中表明，即使在阿替利珠單抗無應(yīng)答的病人標(biāo)本中，TJ-L14B仍能激發(fā)免疫活性，提示了TJ-L14B對(duì)于PD-L1耐藥病人的治療潛力。
動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)評(píng)估了TJ-L14B誘導(dǎo)的藥效學(xué)變化：在腫瘤微環(huán)境觀察到4-1BB+細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和效應(yīng)記憶T細(xì)胞的增加，并在血清中觀察到MIG/CXCL9、MIP-1b/CCL4和s4-1BB，這些指標(biāo)有望在臨床試驗(yàn)中用作TJ-L14B的藥效學(xué)生物標(biāo)記物。

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