阿爾茨海默病診斷研究三大進展

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來源：新浪醫(yī)藥新聞

2021-11-04

在過去的一年里，阿爾茨海默病的研究一直受到業(yè)界和患者的普遍關注，尤其是當aducanumab獲得了出人意料的、具有里程碑意義的批準之后。

醫(yī)藥界普遍認為，基于淀粉樣蛋白假說的療法只有在疾病的早期階段才能發(fā)揮最大功效，所以需要更快、更簡單的診斷策略，才能使患者能夠在病程的早期階段獲得潛在的改善疾病的治療。近期探索阿爾茨海默病診斷的三個主要進展包括：血液生物標志物分析、多基因風險評分，和非侵入性技術。

血液生物標志物分析

診斷阿爾茨海默病和其他失智癥的分子方法傳統(tǒng)上側(cè)重于腦脊液（cerebrospinal fluid）分析。這種清澈的液體，其中99%是水，圍繞并充滿大腦和脊髓。雖然它的主要功能是緩沖大腦免受沖擊，但它的還有一個作用是運輸大腦中的代謝物，這就意味著分析腦脊液可以提供一個了解大腦化學物質(zhì)平衡的窗口。阿爾茨海默病的研究人員指出，β淀粉樣蛋白水平被認為在疾病如何通過大腦傳播中起關鍵作用，通過比較在腦脊液中兩種形式的β淀粉樣蛋白水平，可以預測大腦本身的淀粉樣蛋白負荷水平。具體來說，42個氨基酸長（Aβ42）與40個氨基酸長（Aβ40）的形式相比，β淀粉樣蛋白（Aβ42）減少了。這是由于Aβ42在疾病在整個大腦中傳播時傾向于形成不溶性斑塊。

雖然這是一個重大進步，但測試極小的平均在人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)只有150毫升體積的腦脊液仍然是一項重大挑戰(zhàn)。然而，過去幾年的研究工作表明，基于血液的生物標志物分析，是可以通過來自我們大腦外圍的信號準確檢測大腦的內(nèi)部狀態(tài)。新的單分子級別的檢測可以針對神經(jīng)變性相關分子，例如神經(jīng)絲輕鏈（neurofilament light chain）。

2020年，研究者們發(fā)布了用于確定Aβ42/Aβ40比率的新血液生物標志物檢測數(shù)據(jù)，緊接著研究者們又發(fā)表了用于測量另一種關鍵性的阿爾茨海默病生物標志物tau水平的完善分析。這項研究最令人興奮的方面是，可以結(jié)合兩種測量以對患者進行分類。在血漿中高度的tau可以作為醫(yī)生的指標，表明患者可能有資格接受阿爾茨海默病的臨床治療，因為tau蛋白被認為在病程早期開始上升；而tau結(jié)果為陰性，而神經(jīng)絲輕鏈結(jié)果為陽性，則可能提示醫(yī)生診斷為非阿爾茨海默氏的失智癥。由于tau和神經(jīng)絲輕鏈的變化可能在癥狀出現(xiàn)前幾十年就發(fā)生，因此血液生物標志物可能會幫助患者在藥物治療最有效的時候獲得診斷，并得到治療。

多基因風險評分

眾所周知，阿爾茨海默病的遺傳學研究非常復雜。99%的阿爾茨海默病都找不到出現(xiàn)問題的“罪魁禍首”基因。不同的遺傳變異，稱為單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms），只會有少量引起阿爾茨海默病的風險。發(fā)現(xiàn)其他風險因素的努力依賴于全基因組關聯(lián)研究（genome-wide association studies），根據(jù)其中數(shù)百萬個單核苷酸多態(tài)性與風險之間的聯(lián)系評估特定疾病。對于“多變化，小影響”規(guī)則迄今為止已確定的一個例外是APOE基因的APOE-ε4等位基因，該基因編碼載脂蛋白E。

面對這種復雜的基因圖譜，使用基因組測序診斷阿爾茨海默病尚未常用于臨床。但是，如果出現(xiàn)一組更明確的遺傳風險因素，患者就可以在癥狀出現(xiàn)前幾十年進行分類治療，這對病人的臨床益處是非常大的。今年這里領域有了重大的突破，研究者們發(fā)布了一個新的計算多基因風險評分（polygenic risk score）的方法。多基因風險評分是一個廣義的術語，用于描述將不同風險基因的組合整合為一個數(shù)字的方法。在這種方法中，標準化是很困難的。研究人員在應給予不同風險的權(quán)重上存在很大的分歧，比如APOE-ε4的風險如何衡量，甚至阿爾茨海默病是否應被視為多基因（許多小的遺傳風險疊加）或寡基因（引起風險的基因突變數(shù)量有限）疾病都還是爭論的焦點。

來自比利時魯汶大學（Belgian university KU Leuven）和來自失智癥研究所（Dementia Research Institutes）的研究人員比較了各種多基因風險評分模型的準確性，并有如下幾個關鍵結(jié)論：

阿爾茨海默病應該被建模為一種多基因疾??；
年齡是計算多基因風險評分時必須考慮的一個因素——老年人不太可能有APOE-ε4等位基因，因為這種基因與因阿爾茨海默病和心血管疾病而導致的早逝和壽命縮短密切相關；
該團隊還確定了一種特定的多基因風險評分方法。

非侵入性技術

雖然腦脊液和血液生物標志物的分析為高通量篩查帶來了可能，這些檢測如果可以通過無創(chuàng)測量的方法將會極大的加速阿爾茨海默病的確診，比如通過唾液或臉頰拭子分析。雖然對這些體液進行采樣是目前被認可的檢測手段，也有科學研究將口腔微生物與阿爾茨海默病聯(lián)系起來。這些研究的依據(jù)是，微生物例如牙齦卟啉單胞菌，可能會進入大腦加劇神經(jīng)炎癥或甚至直接損傷神經(jīng)元。

與基于血液的生物標志物分析相比，專注于非侵入性分析的研究仍處于非常早期階段。雖然這項研究的目標，比如像Aβ42和tau這樣的蛋白質(zhì)，是明確的，但研究的樣本量太小。迄今為止進行的最大的研究是使用酶聯(lián)法（enzyme-linked immunosorbent assay）基于70名阿爾茨海默病患者測量其唾液樣本中Aβ42水平的免疫吸附試驗。這項研究發(fā)現(xiàn)，患者唾液中的Aβ42 水平有少量但具有統(tǒng)計學意義的增加。但是這項研究現(xiàn)在已經(jīng)有十年歷史，并且針對這些傳統(tǒng)的阿爾茨海默病的生物標志物的研究，已被證明得到的數(shù)據(jù)不具備一致性。

非侵入性方法可能會使阿爾茨海默病的診斷非常易于使用，但目前并沒有有說服力的證明該方法可靠性的研究發(fā)表出來。

參考來源：

Three Advances in Alzheimer’s Disease Diagnostics

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