新型偏頭痛藥物專利與市場分析

       偏頭痛是最常見的致殘性原發(fā)性頭痛，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的中重度頭痛，多發(fā)生于偏側(cè)部頭痛，常為搏動性，可伴惡心、嘔吐、畏光和畏聲等自主神經(jīng)功能紊亂癥狀。中國偏頭痛年患病率為9.3%，女性與男性之比約為2:1。

       美國FDA在2021年9月先后批準(zhǔn)了dihydroergotamine甲磺酸鹽鼻噴霧劑（商品名：Trudhesa）與atogepant 膠囊劑(商品名：Qulipta)兩種新型抗偏頭痛藥物。Zobdeh F等人[1]對抗偏頭痛藥物的類別、作用機制等進行了綜述，本文即以之為基礎(chǔ)，分析了新型抗偏頭痛藥物的最新研發(fā)、專利與市場。

       PART

       0 1.

       降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）抑制劑類單克隆抗體

       1.1 Eptinezumab注射液

       1.1.1 簡介

       本品是最早由Alder公司開發(fā)的一種CGRP抑制劑類單克隆抗體，而靈北制藥于2019年10月通過收購的方式獲得本品的開發(fā)權(quán)，并由其啟動各國/地區(qū)的行政申報工作。

       本品于2020年2月獲FDA批準(zhǔn)（商品名：VYEPTI，持證商為靈北制藥）每三個月靜脈輸液一次用于偏頭痛的預(yù)防性治療，主要的不良反應(yīng)為鼻咽炎與過敏反應(yīng)。

       靈北制藥已取得了本品在中國開展中國臨床試驗許可，并已經(jīng)完成一項中國1期安全性與耐受性試驗，另兩項中國3期臨床試驗尚在招募中。雖然本品尚未獲EMA批準(zhǔn)，但英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所（NICE）正在制訂本品用于預(yù)防偏頭痛的指南。

       1.1.2 最新的報道

       Michael J Marmura等人[2]對Eptinezumab的一項3期、雙盲、安慰劑對照的PROMISE-2 研究 (NCT02974153)進行的事后分析發(fā)現(xiàn)，431名慢性偏頭痛患者與1072名藥物過量性頭痛患者采用eptinezumab 100 mg、eptinezumab 300 mg與安慰劑分別治療24周，各組受試者的每月急性偏頭痛用藥量依次較基線下降49%、49%與29%。Eptinezumab治療組各類藥物用藥量下降率也在數(shù)值上高于安慰劑。Eptinezumab兩個劑量組每個月低于藥物過量性頭痛閾值的受試者以及頭痛與偏頭痛發(fā)生率低于慢性偏頭痛閾值的受試者所占比例均在數(shù)值高于安慰劑。Eptinezumab治療組與安慰劑對照組不再接受會見且低于藥物過量偏頭痛/慢性偏頭痛閾值的患者所占比例分別為29.0% (58/200)與6.3% (6/96)。

       1.1.3 原研核心專利

       Eptinezumab的Cortallis報告指出，根據(jù)Alder公司2015年發(fā)布的公告，Eptinezumab專利的有效期截至2032年。

       1.1.4 已有市場規(guī)模

       由于本品尚未獲得美國以外國家或地區(qū)的批準(zhǔn)，故已有市場規(guī)模相 對較小。根據(jù)IMS數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，本品2020年全球銷售額（僅美國）為0.11億美元。另據(jù)靈北制藥的半年報信息，本品2021年上半年的銷售額約為0.3億美元。

       1.2 Galcanezumab注射液

       1.2.1 簡介

       Galcanezumab是由禮來公司開發(fā)的一種CGRP抑制劑類單克隆抗體，先后于2018年9月與11月獲FDA與EMA批準(zhǔn)（商品名為EMGALITY）每月皮下注射一次用于偏頭痛的預(yù)防性治療與發(fā)作性叢集性頭痛的治療。

       禮來公司已經(jīng)完成本品的一項中國1期安全性、耐受性試驗，另一項中國3期臨床試驗尚在招募中。

       此外，本品已獲NICE推薦用于預(yù)防偏頭痛。

       1.2.2 最新的報道

       一項3b期 CONQUER試驗（NCT03559257）中，18~75歲采用既往預(yù)防性藥物干預(yù)失敗的發(fā)作性或慢性偏頭痛患者隨機分組后分別采用galcanezumab (120 mg/月，負荷劑量為240 mg，n = 232)或安慰劑(n = 230)雙盲治療3個月，而后進入為期3個月開放標(biāo)簽擴展期治療(120 mg/月 galcanezumab)。Uwe Reuter等人[3]報道稱，整體受試人群、發(fā)作性偏頭痛人群與慢性偏頭痛人群雙盲治療期與開放標(biāo)簽治療期結(jié)束時的每月偏頭痛天數(shù)平均變化值如下表所示。

       Leslie Citrome等人[4]以實現(xiàn)特定有效率的需要治療人數(shù)（NNT）和需要傷害人數(shù)（NNH）以及有助或有害的可能性（LHH）為指標(biāo)，以4項3期隨機化、對照試驗為基礎(chǔ)，考察了galcanezumab治療發(fā)作性或慢性偏頭痛的風(fēng)險效益特征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，galcanezumab 120 mg的雙盲治療期間，實現(xiàn)每月頭痛天數(shù)較基線下降率≥30%與≥50%的NNT值在4~10之間，而下降率≥75%的NNT在5~23之間。NNH在93~1000之間，而LHH在18.6~104.6之間。基于此，作者認為，與安慰劑相比，galcanezumab 120 mg具有良好的風(fēng)險效益特征。

       1.2.3 現(xiàn)有市場規(guī)模

       根據(jù)IMS數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，2018年~2020年本品的歷年全球銷售額依次為0.17美元、4.7億美元與8.86億美元，增長勢頭強勁。

       另據(jù)NICE的數(shù)據(jù)，galcanezumab 120mg注射劑的定價為450英鎊/劑。

       1.3 Erenumab注射液

       1.3.1 簡介

       Erenumab是由Amgen公司與諾華公司合作開發(fā)的一種CGRP抑制劑類單克隆抗體，已先后于2018年5月與2018年7月分別獲FDA與EMA批準(zhǔn)（商品名AIMOVIG）每月皮下注射一次用于偏頭痛的預(yù)防性治療。

       諾華公司已經(jīng)完成了本品的一項中國1期藥代動力學(xué)研究，另兩項中國3期臨床試驗尚在受試者招募中。

       本品也已經(jīng)獲得NICE推薦用于預(yù)防偏頭痛。

       1.3.2 最新的報道

       一項登記號為NCT03812224的3期、隨機化、雙盲的安慰劑對照試驗考察了erenumab 70 mg 在有/無既往預(yù)防性治療失敗(分別為"failed-yes" 與"failed-no"亞組)與同時采用/未采用預(yù)防性治療(分別為"concomitant preventive-yes" and "concomitant preventive-no"亞組)的日本偏頭痛患者中的有效性與安全性 (分別為"failed-yes" 與"failed-no"亞組)。Koichi Hirata等人[5]對該試驗進行的亞組分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以第4~6個月每月偏頭痛天數(shù)相 對于基線的減少值為主要結(jié)局指標(biāo)，Erenumab 70 mg對各亞組的有效性均優(yōu)于安慰劑對照組，結(jié)果如下表所示。

       1.3.3 原研核心專利

       CN102348722B保護了包括Erenumab在內(nèi)的特異性結(jié)合人CGRP受體的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，有效期截至2029年12月。

       1.3.4 已有市場規(guī)模

       根據(jù)IMS數(shù)據(jù)庫，2018年~2020年本品的歷年銷售額依次為2.9億、10億與12.0億美元，增長勢頭強勁。

       另據(jù)NICE數(shù)據(jù)，本品70mg或140mg注射液的價格為386.50英鎊/劑。

       1.4 Fremanezumab注射液

       1.4.1 簡介

       Fremanezumab是由Teva公司開發(fā)的CGRP抑制劑類單克隆抗體，先后于2018年9月與2019年3月分別獲FDA與EMA批準(zhǔn)（商品名為AJOVY）每月或每三月皮下注射一次用于偏頭痛的預(yù)防性治療。

       梯瓦公司已經(jīng)獲準(zhǔn)在中國開展本品的臨床試驗，但尚無臨床試驗的公示信息。

       Fremanezumab已經(jīng)獲NICE推薦用于預(yù)防偏頭痛。

       1.4.2 最新的文獻報道

       一項隨機化、雙盲、安慰劑對照的3b期臨床試驗中（NCT03308968），既往2~4類偏頭痛預(yù)防性治療效果欠佳的慢性或發(fā)作性偏頭痛患者隨機分組后分別接受fremanezumab (每季度一次或每月一次)或安慰劑治療12周。Ladislav Pazdera等人[6]對根據(jù)既往預(yù)防性治療藥物種類而劃分的亞組人群進行的分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使對于既往4種預(yù)防治療效果欠佳的患者而言，fremanezumab的改善效果也顯著優(yōu)于安慰劑，主要結(jié)果如下表所示。

       各P值均<0.05。

       1.4.3 原研核心專利

       CN101309704B保護了包括Fremanezumab在內(nèi)的抗CGRP拮抗劑抗體。

       1.4.4 已有市場規(guī)模

       根據(jù)IMS數(shù)據(jù)，2018年~2020年本品的歷年全球銷售額依次為0.31億、3.0億與3.8億美元，市場規(guī)模與增長勢頭不及Erenumab與Galcanezumab。

       另據(jù)NICE數(shù)據(jù)，本品225mg與675mg注射液的價格分別為450.00英鎊與1,350英鎊。

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       0 2.

       小分子CGRP抑制劑

       2.1 Atogepant片

       2.1.1 簡介

       Atogepant是由Allergan公司（已被艾伯維公司收購）開發(fā)的一種小分子CGRP抑制劑，已于2021年9月28日（商品名為QULIPTA）獲FDA批準(zhǔn)每天口服一次用于治療發(fā)作性偏頭痛。

       Allergan公司在中國開展的本品一項1期與兩項3期臨床試驗均在受試者招募中。

       2.1.2 最新的報道

       一項雙盲、3期ADVANCE試驗（NCT03777059.）中，每月偏頭痛4~14天的患者隨機分組后分別接受atogepant 10 mg、30 mg、60 mg或安慰劑口服qd治療，均連續(xù)治療12周。Todd J Schwedt等人[7]以每月偏頭痛天數(shù)相 對于基線的變化值考察了atogepant用于偏頭痛預(yù)防性治療時有效性的時間歷程，主要結(jié)果如下表所示。

       2.1.3 原研核心專利

       CN101448821B保護了包括Atogepant在內(nèi)的羧酰胺螺內(nèi)酰胺類CGRP抑制劑，有效期截至2025年9月。

       2.1.4 市場規(guī)模

       由于本品于今年9月獲FDA批準(zhǔn)是其全球范圍內(nèi)的首次獲批，因此目前暫無市場信息。

       2.2 Ubrogepant片

       2.2.1 簡介

       Ubrogepant是由Allergan公司開發(fā)的一種小分子CGRP抑制劑，已于于2019年12月23日獲FDA批準(zhǔn)（商品名：UBRELVY）按需口服用于有無先兆的偏頭痛的急性治療。

       本品尚未獲EMA批準(zhǔn)，也尚未啟動在中國的注冊申請。

       2.2.2 最新的報道

       Susan Hutchinson等人[8]基于兩項多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗（ACHIEVE Ⅰ與Ⅱ，NCT登記號分別為NCT02828020與NCT02867709.）的數(shù)據(jù)，考察了ubrogepant用于不同心血管疾病風(fēng)險類別患者的偏頭痛急性治療的安全性與有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心血管疾病風(fēng)險類別對ubrogepant的安全性與有效性均無顯著的影響。

       2.2.3 原研核心專利分析

       CN103328478B保護了包括ubrogepant在內(nèi)的哌 啶酮羧酰胺氮雜茚滿酮CGRP受體抑制劑。

       2.2.4 現(xiàn)有市場規(guī)模

       根據(jù)IMS數(shù)據(jù)庫，本品的2020年全球銷售額為4.5億美元。

       作為口服制劑，本品在上市后第二年就取得上述銷售額，可以認為是相當(dāng)不錯的市場表現(xiàn)。

       2.3 Vazegepant鼻噴劑/膠囊

       2.3.1 簡介

       Vazegepant是由Biohaven Biopharmaceuticals公司開發(fā)的一種小分子CGRP抑制劑，根據(jù)該公司的Pipeline信息， Vazegepant鼻噴霧劑與膠囊劑均處于3期臨床試驗階段。

       2.3.2 最新的報道

       未在PUBMED數(shù)據(jù)庫中檢索到與Vazegepant有關(guān)的臨床試驗信息，Biohaven Biopharmaceuticals公司的公告稱，Vazegepant是目前首 個與唯的處于晚期臨床試驗階段的鼻腔給藥的CGRP拮抗劑。

       2.3.3 原研核心專利信息

       CN102834388B保護了Vazegepant，有效期截至2031年3月。

       2.4 Rimegepant硫酸鹽口服崩解片

       2.4.1 簡介

       本品是BIOHAVEN開發(fā)的一種小分子CGRP抑制劑，已于2020年2月27日獲FDA批準(zhǔn)（商品名NURTEC ODT）按需口服用于有無先兆的偏頭痛的急性治療或每隔一天口服一次用于發(fā)作性偏頭痛的預(yù)防性治療。

       本品尚未獲得EMA或英國MHRA批準(zhǔn)，而NICE正在制訂本品用于預(yù)防偏頭痛的指南。

       本品已經(jīng)完成了一項在中國開展的1期臨床試驗，另有兩項3期臨床試驗尚在招募受試者。

       2.4.2 最新的文獻報道

       Karissa Johnston等人[9]對涉及rimegepant、ubrogepant與lasmiditan的一項隨機對照試驗進行的薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，lasmiditan 200 mg的有效性最高，rimegepant的有效性不及低劑量的lasmiditan與所有劑量的ubrogepant。然而，lasmiditan 200 mg與高發(fā)病率的不良反應(yīng)（尤其是失眠、眩暈）相關(guān)。

       2.4.3 原研核心專利

       CN102656159B保護了Rimegepant，有效期截至2031年 3月。

       2.4.4 已有市場規(guī)模

       根據(jù)IMS數(shù)據(jù)庫，本品的2020年全球銷售額為2.7億美元，對于口服制劑，該銷售額屬于差強人意的市場表現(xiàn)。

       PART

       0 3.

       5-HT1F受體激動劑

       3.1 琥珀酸Lasmiditan片

       3.1.1 簡介

       是由禮來公司開發(fā)的一種5-HT1F受體激動劑，已于2019年10月11日獲FDA批準(zhǔn)（商品名）按需口服用于有無先兆的偏頭痛的急性治療。

       本品尚未獲EMA或英國MHRA的批準(zhǔn)，但NICE正在制訂本品用于治療急性偏頭痛的指南。

       禮來公司已經(jīng)完成了本品的 一項中國1期臨床試驗與一項中國3期臨床試驗，但尚未啟動上市申請。

       3.1.2 最新的文獻報告

       Uwe Reuter等人[10]對3期隨機化、安慰劑對照的雙盲研究進行的亞組分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在曲普坦類藥物治療效果欠佳的患者而言，就治療后1小時的疼痛消失率而言，lasmiditan 200mg與100mg的效果均優(yōu)于安慰劑對照。

       3.1.3 原研核心專利

       CN100352817C保護了包括Lasmiditan在內(nèi)的吡啶酰基吡啶類5-HT1F受體激動劑，有效期截至2023年3月。

       CN110291079A請求保護Lasmiditan半琥珀酸鹽二水合物晶型，該專利申請尚處于實質(zhì)審查階段，若授權(quán)，有效期截至2037年12月。

       3.1.4 現(xiàn)有市場規(guī)模

       根據(jù)IMS數(shù)據(jù)，本品的2020年全球銷售額為0.17億美元，其市場表現(xiàn)遠不及同期上市的小分子口服CGRP抑制劑。

       雖然偏頭痛的患病率高，然而隨著曾經(jīng)主導(dǎo)偏頭痛治療的曲普坦類藥物的核心專利陸續(xù)到期，偏頭痛治療藥物市場近年來持續(xù)萎縮。

       近年FDA批準(zhǔn)的偏頭痛新藥以CGRP為主，又包括口服小分子與大分子單抗，部分藥品上市后市場表現(xiàn)搶眼，比如部分單抗已經(jīng)或即將實現(xiàn)重磅炸 彈級的銷售額，將有望推動偏頭痛市場的增長。

       就核心專利而言，近年批準(zhǔn)或處于晚期研發(fā)階段的偏頭痛新藥大都有長期的專利保護，壁壘較高。當(dāng)然，由于筆者精力與能力的限制，特別是大分子專利檢索較難，本文所列的專利主要集中于核心專利，外周專利尚需要進一步補充。

       參考文獻：

       1,Zobdeh F et al. Pharmacological treatment of migraine: Drug classes, mechanisms of action, clinical trials and new treatments. Br J Pharmacol. 2021 Aug 11. doi: 10.1111/bph.15657. Online ahead of print.

       2,Michael J Marmura et al. Preventive migraine treatment with eptinezumab reduced acute headache medication and headache