“藥物共晶”的道與術(shù)

       藥物共晶是指在同一晶格中活性藥物分子（API）和共晶形成物（CCF）按照固定的化學(xué)計量比晶。藥物共晶是近幾十年才被較多報道的新興晶體形式，它使API有了更多樣化的存在，且可改善藥物的諸多理化性質(zhì)，近年越來越受關(guān)注[1]?？偟膩碚f，藥物共晶是一種可以改善活性藥物成分諸多理化性質(zhì)的新型固體形態(tài)，與單組分和復(fù)方藥物相比具有一定的優(yōu)勢，是一種有潛力的新型藥物開發(fā)技術(shù)。

       圖1用小方塊代替API，描繪了其各種堆積形式。本文將從藥物共晶形成原理、藥物共晶的制備方法、藥物共晶和鹽的區(qū)別、藥物共晶的表征方法、上市或在研的口服藥物共晶和藥物共晶展望六個部分分享新手快速入門“藥物共晶”。

       圖1 API可能存在的形式[2]：(a)純API；(b)純API的多晶型；(c)API的絡(luò)合水合物或溶劑化物；(d)API的水合物或溶劑化物；(e)API的鹽形式；(f)藥物共晶

       PART

       0 1.

       藥物共晶形成原理

       追溯藥物共晶的本質(zhì)，不難發(fā)現(xiàn)它實際上是一個由超分子自動組裝起來的體系，是動力學(xué)、熱力學(xué)及分子識別這三方面相互平衡的結(jié)果[3]。在這個自組裝進程中，共晶體系超分子網(wǎng)絡(luò)的產(chǎn)生會很大程度地受空間效應(yīng)和分子間相互作用的影響，進而影響晶體的組成。在藥物共晶體系中，不同組分分子之間的重要相互作用有π-π堆積、范德華力、鹵鍵及氫鍵等。

       圖2 一些典型的藥物共晶氫鍵

       如圖2是一些典型的藥物共晶氫鍵。在共晶的研究中，氫鍵是最 具影響力的超分子作用力，這是因為它在該體系中保有較好的方向性和飽和性，并且成鍵后大多強度較大。當(dāng)前，大多數(shù)藥物共晶是通過氫鍵作用形成的，其中較為常見的氫鍵包括：O-H···O、O-H···N、N-H···N及N-H···O等，這些氫鍵可由以下的合成子產(chǎn)生：羧酸-吡啶、羧酸-羧酸、羧酸-酰胺、酰胺-酰胺和醇-胺等。

       PART

       0 2.

       藥物共晶的制備方法

       將藥物共晶的制備方法進行分類，根據(jù)兩組分在合成時的形態(tài)可分為固體法及溶液法[4]。其中，固體法是指API與CCF在制備過程中均是固體，主要有研磨法和熔融法等；而溶液法是指這2個組分在制備過程中均為流體狀態(tài)，有溶劑蒸發(fā)法、反應(yīng)結(jié)晶法和混懸結(jié)晶法等。

       圖3 文獻中共晶制備的常用方法

       王禮麗等[5]總結(jié)如圖3所示(基于Web of Science數(shù)據(jù)庫，檢索題名為cocrystal、研究方向選擇pharmacology pharmacy、時間范圍為2010年1月至2020年3月，共檢索到文獻170余篇，其中涉及制備方法的100余篇)。并將不同共晶制備方法的優(yōu)缺點總結(jié)在表1。

       表1 不同共晶制備方法的優(yōu)缺點

       PART

       0 3.

       藥物共晶和鹽的區(qū)別

       圖4 API的不同固體形態(tài)[5]

       圖4對API的固體形式進行了分類。根據(jù)FDA《藥物共晶監(jiān)管分類指南（2018）》，共晶是指在同一晶格中包含兩種或以上不同分子按照固定的化學(xué)計量比通過非離子鍵和非共價鍵結(jié)合形成的晶體材料，而鹽則是由金屬或類金屬基團取代部分或全部酸性氫而形成的離子或電價鍵的結(jié)晶化合物。從監(jiān)管的角度來看，共晶不需要注冊新的活性物質(zhì)或化學(xué)實體，而在藥物鹽的情況下需要注冊新的活性物質(zhì)或化學(xué)實體。

       藥物研發(fā)過程中，需要仔細考慮藥物的性能參數(shù)和臨床用藥要求，據(jù)此選擇其最 佳固體形態(tài)。這是因為API的不同固體形態(tài)，如藥物多晶型、鹽類、無定形和共晶等，會導(dǎo)致其物理化學(xué)性質(zhì)存在較大差異，對藥效及藥理毒理作用產(chǎn)生深刻影響。

       PART

       0 4.

       藥物共晶的表征方法

       表征是關(guān)鍵步驟，得到藥物共晶后，應(yīng)對其進行表征，區(qū)分共晶與API的差異，確定其晶相和化學(xué)純度。常用的表征方法[6]有單晶X射線衍射（SXRD）、粉末X射線衍射（PXRD）、紅外光譜（IR）、拉曼光譜（RM）、熱重法（TGA）、差示掃描量熱法（DSC）、固體核磁共振波譜（ssNMR）、掃描電子顯微鏡（SEM）、等。

       SXRD[7]是鑒別藥物共晶物質(zhì)狀態(tài)最準(zhǔn)確、最權(quán)威的方法，屬于絕 對晶型鑒別方法，是晶體結(jié)構(gòu)表征的“金標(biāo)準(zhǔn)”。通過SXRD可確定共晶結(jié)構(gòu)內(nèi)部原子（分子、離子）的空間排布、結(jié)構(gòu)對稱性和相互作用力，實現(xiàn)對藥物共晶物質(zhì)狀態(tài)的鑒別。

       PXRD是以無數(shù)粉晶物質(zhì)樣品為研究對象，對眾多微小顆粒樣品共同分析。晶態(tài)和無定型態(tài)物質(zhì)的PXRD圖譜分別呈銳鋒和彌散峰。通常形成共晶伴隨著各原料組分全部或部分特征峰的消失及新峰的出現(xiàn)，因此利用PXRD可快速實現(xiàn)共晶晶相的鑒別及晶相純度的檢測。值得注意的是，在共晶篩選過程中，出現(xiàn)新的粉末衍射峰不一定意味著共晶的形成，還應(yīng)關(guān)注原料藥自身的多晶型，有可能是原料藥出現(xiàn)了轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象。

       熱分析法主要包括TGA和DSC，是在程序控制溫度下，測量藥物共晶的理化性質(zhì)隨溫度變化的關(guān)系，研究藥物共晶在受熱過程中發(fā)生的晶型轉(zhuǎn)變、熔融等物理變化和脫水、氧化等化學(xué)變化，觀察相變過程，可作為共晶鑒別和純度檢查的方法。當(dāng)藥物共晶包含揮發(fā)性成分時，TGA技術(shù)尤其有用，因為它可以通過失重量確定揮發(fā)性成分的化學(xué)計量，適用于供試品中含有不同數(shù)量和種類結(jié)晶溶劑 （或水）的晶型物質(zhì)的鑒別。DSC是利用不同晶型物質(zhì)特有的熱力學(xué)性質(zhì)，通過吸熱峰或放熱峰的數(shù)量、位置等參量變化進行鑒別。

       IR可利用不同晶型物質(zhì)分子在一定波數(shù)范圍的紅外光譜吸收峰的位置、強度等差異實現(xiàn)對晶型物質(zhì)狀態(tài)的鑒別。通常推薦采用衰減全反射法，制樣時避免研磨、壓片等可能造成的轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象。

       SEM可以在觀察樣品的原始三維形貌的同時，對樣品的微小區(qū)域進行成分分析，利用聚焦電子束掃描固體樣品表面時激發(fā)的信號進行成像。

       NMR技術(shù)根據(jù)研究對象分為液體和固體兩類，氫譜（1H-NMR）和碳譜（13C-NMR）應(yīng)用最廣泛。液體NMR廣泛用于表征溶液狀態(tài)下物質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)與動力學(xué)，得到化學(xué)結(jié)構(gòu)和空間構(gòu)象等信息。固體NMR（ssNMR）以固態(tài)樣品為研究對象，通過魔角旋轉(zhuǎn)、交叉極化等技術(shù)的結(jié)合，實現(xiàn)固體樣品的高分辨和快速檢測。

       PART

       0 5.

       上市或在研的口服藥物共晶

       馮育苗[8]等人總結(jié)在近20年的時間里，已經(jīng)從臨床前研究發(fā)展到產(chǎn)品獲批上市，部分口服藥物共晶品種詳見表2。

       近年來，藥物共晶已經(jīng)找到了臨床前研究到批準(zhǔn)的藥品的方法。例如藥物共晶產(chǎn)品沙庫巴曲纈沙坦鈉片（諾欣妥，Entresto），在2015年1月獲得了美國FDA用于治療慢性心力衰竭的批準(zhǔn)，于2018年進入了重磅炸 彈藥物行列，全球銷售額達到了10.28億美元。與構(gòu)成該藥物的兩個單組分藥物以及其他傳統(tǒng)藥物相比，Entresto在治療心力衰竭方面顯示出更好的效果，實現(xiàn)了一加一大于二的協(xié)同效應(yīng)，導(dǎo)致心血管死亡人數(shù)減少20%，已成為治療心力衰竭的首選藥物[9.10]。

       由Mundipharma Research Limited Lab研發(fā)的鹽酸曲馬 多-塞來昔布共晶（Esteve）已經(jīng)作為Ⅰ類創(chuàng)新藥物進入中國市場（受理號：JXHL1700131）。在臨床試驗中，與鹽酸曲馬 多、塞來昔布及兩者組合相比，鹽酸曲 馬多-塞來昔布共晶中API的藥代動力學(xué)參數(shù)得到了改善，其不僅可以有效降低鹽酸曲 馬多的最 大濃度、毒副作用和成癮性，同時也可提高塞來昔布最 大血藥濃度，增加塞來昔布的鎮(zhèn)痛作用，有效地緩解疼痛[11.12]。藥物共晶產(chǎn)品的上市為新藥的研發(fā)提供了一種新的思路，有望緩解目前新藥研發(fā)費時費力的局面，成為傳統(tǒng)藥品的可行替代品。

       表2 目前上市或在研的口服藥物共晶制劑

       PART

       0 6.

       藥物共晶展望

       藥物共晶的研發(fā)不僅在于改善原料藥的物理化學(xué)性質(zhì)，更重要的是將共晶藥物作為新的藥物聯(lián)用方式，更大程度地提高藥物的聯(lián)用價值。盡管近些年藥物共晶的相關(guān)研究有了大幅增長，但大多都停留在對共晶結(jié)構(gòu)的分析，在體內(nèi)代謝的相關(guān)機理很少涉及。如何設(shè)計共晶藥物，開發(fā)老藥新價值以及共晶藥物如何滿足藥典和法律的規(guī)定等，還需要更多的關(guān)于共晶的研究數(shù)據(jù)來支撐。

       參考文獻

       [1] GUO M, SUN X, CHEN J, et al. Pharmaceutical cocrystals: A review of preparations, physicochemical properties and applications[J]. Acta Pharm Sin B, 2021, 11(8):2537-2564.

       [2] 張曉明. 藥物共晶的合成、表征與性質(zhì)研究[D]. 吉林大學(xué), 2016.

       [3] ?；刍? 幾種藥物共晶的設(shè)計合成、表征及性質(zhì)研究[D]. 西北師范大學(xué), 2021.

       [4] KARIMI-JAFARI M, PADRELA L, WALKER G M, et al. Creating cocrystals: a review of pharmaceutical cocrystal preparation routes and ppplications[J]. Cryst. Growth Des., 2018, 18(10):6370-6387.

       [5] 王禮麗, 高紫堯, 劉書妤. 藥物共晶的研究新進展[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2021, 52(07):881-890.

       [6] 熊婧, 戴霞林, 何蘭, et al. 藥物共晶表征方法研究進展[J]. 中國藥物警戒:1-13.

       [7] BOUBAKRI R, SZYBOWICZ M, SADEJ M, et al. Synthesis, single crystal structural investigation, Hirshfeld surface analysis, thermoanalysis and spectroscopic study of two new Cu(II) and Co(II) transition-metal complexes[J]. Crystals, 2021, 11(8).

       [8] 馮育苗, 劉梅, 黃碧瑤, et al. 藥物共晶口服遞送技術(shù)研究進展[J]. 中國新藥雜志, 2020, 29(20):2303-2308.

       [9] Duggirala N K, Perry M L, Almarsson ?, et al. Pharmaceutical cocrystals: along the path to improved medicines [J]. Chemical Communications, 2016, 52(4): 640-655.

       [10] Desai A S, McMurray J J V, Packer M, et al. Effect of the angiotensin-receptor-neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients [J]. European Heart Journal, 2015, 36(30): 1990-1997.

       [11] Videla S, Lahjou M, Vaqué A, et al. Single?dose pharmacokinetics of co ? crystal of **-celecoxib: results of a four ? way randomized open?label phase I clinical trial in healthy subjects[J]. British Journal of Clinical Pharmacology, 2017, 83(12): 2718-2728.

       [12] Almansa C, Mercè R, Tesson N, et al. Co-crystal of ** hydrochloride-celecoxib (ctc): a novel API-API co-crystal for the treatment of pain [J]. Crystal Growth & Design, 2017, 17(4): 1884-1892.