5年的時(shí)間，首 個(gè)上市的CDK4/6抑制劑Ibrance，已取得全球銷售額50億美元的成績(jī)，隨之而來的除了同類藥物的跟進(jìn)，還有其周邊靶點(diǎn)的研發(fā)崛起，CDK7就是其中之一。憑借其在細(xì)胞周期和轉(zhuǎn)錄兩方面的作用，以及部分腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá)，現(xiàn)已成為癌癥潛在熱門靶點(diǎn)之一。且當(dāng)前國(guó)內(nèi)的研發(fā)熱情處于剛剛起步階段，賽道尚未擁擠，值得立項(xiàng)跟進(jìn)。
01 細(xì)胞周期/轉(zhuǎn)錄&CDK7的作用
CDK7是CDK家族的成員之一，該靶點(diǎn)既可以激活其他的CDKs參與調(diào)控細(xì)胞周期，同時(shí)又可以參與轉(zhuǎn)錄，使得CDK7與其他CDKs相比更為特殊。
細(xì)胞周期過程中，CDK7可關(guān)聯(lián)激活包括CDK1，CDK2，CDK4和CDK6在內(nèi)的多個(gè)周期蛋白相關(guān)激酶。
轉(zhuǎn)錄過程中，CDK7與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合可以磷酸化RNA聚合酶II（RNP2）的S5和S7位點(diǎn)，同時(shí)還可以磷酸化并激活CDK9，而CDK9具有促進(jìn)CTD的S2磷酸化的活性。故，CDK7直接或間接參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄起始及延伸過程，抑制CDK7會(huì)抑制CTD的磷酸化從而對(duì)轉(zhuǎn)錄進(jìn)程產(chǎn)生極大的干擾。
再者，CDK7在多種腫瘤中過表達(dá)，如口腔鱗狀細(xì)胞癌和三陰性乳腺癌；因此，CDK7被認(rèn)為是抗腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。
圖1.1 CDK7于細(xì)胞周期中的位置（圖片見參考文獻(xiàn)）
02 CDK7結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用機(jī)制
結(jié)構(gòu)上，CDK7-ATP配合物的晶體結(jié)構(gòu)己被確定，與CDK2-ATP復(fù)合物結(jié)構(gòu)類似，結(jié)構(gòu)如下圖所示。
圖2.1 CDK7蛋白結(jié)構(gòu)（PDB數(shù)據(jù)庫(kù)）
功能上，CDK7需要活躍的Cyclin H，同時(shí)還需要另一種蛋白質(zhì)(MAT1)形成三元絡(luò)合物，進(jìn)而發(fā)揮生理功能。另CDK1和CDK2也被認(rèn)為是CDK7磷酸化活化的重要因素。
圖2.2 CDK7更具體現(xiàn)生理功能的機(jī)制步驟（圖片見參考文獻(xiàn)）
03 全球進(jìn)入臨床階段的品種
據(jù)報(bào)道，THZ1是2014年首次報(bào)道合成的CDK7特異性的共價(jià)小分子抑制劑，同時(shí)還是CDK12/13抑制劑；在體內(nèi)外對(duì)不同基因型和表型的腫瘤細(xì)胞均具有抑制增殖作用，已被證實(shí)在宮頸癌、卵巢癌、膠質(zhì)瘤等多種癌癥中具有抗腫瘤作用。且，另有研究表明THZI可以通過血腦屏障，這使得THZ1可以作為膠質(zhì)瘤治療的潛在藥物，還可以改變細(xì)胞周期分布，使癌癥細(xì)胞停滯于G2/M期?；跐撛谀退幮缘膯栴}，研究者對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了大量的優(yōu)化工作。
現(xiàn)下，進(jìn)入臨床階段的CDK7抑制劑主要有4個(gè)品種，分別為CT7001、SY-5609、SY-1365、BTX-A51。CT-7001，開發(fā)公司為Imperial College Of Science，是一種小分子藥物，目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床II期，用于治療實(shí)體瘤。SY-5609，開發(fā)公司為Syros Pharmaceuticals，是一種小分子藥物，目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床I期，用于治療乳腺癌、實(shí)體瘤和小細(xì)胞肺癌；另一個(gè)品種SY-1365，同為Syros Pharmaceuticals公司開發(fā)，最高研發(fā)階段為臨床I期，用于治療卵巢癌、乳腺癌等實(shí)體瘤。BTX-A51，開發(fā)公司為Biotheryx Inc，為CDK7/CSNK1A1/CDK9抑制劑，最高研發(fā)階段為臨床I期，用于治療非霍奇金淋巴瘤和實(shí)體瘤。
圖3.1 THZ1 & CT7001化學(xué)結(jié)構(gòu)
04 國(guó)內(nèi)CDK7相關(guān)專利申請(qǐng)情況
通過對(duì)CDK7相關(guān)專利進(jìn)行簡(jiǎn)單的搜索，于我國(guó)進(jìn)行專利申請(qǐng)相關(guān)的國(guó)外申請(qǐng)人主要有西克拉塞爾有限公司、希洛斯醫(yī)藥品股份有限公司、阿根尼克斯股份公司、達(dá)納-法伯癌癥研究所股份有限公司等。
國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人主要有暨南大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)、浙江同源康醫(yī)藥股份有限公司、恩瑞生物醫(yī)藥科技（上海）有限公司等。
由此不難看出，國(guó)內(nèi)對(duì)于CDK7的研究，尤其是抑制劑的開發(fā)，尚處于早期階段，非常值得跟進(jìn)！
參考文獻(xiàn)：
1.Cyclin dependent kinase (CDK) inhibitors as anticancer drugs: Recent advances (2015–2019). Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 29 (2019). doi.org/10.1016/j.bmcl.2019.126637
2.Recent development of CDK inhibitors: An overview of CDK/inhibitor co-crystal structures. European Journal of Medicinal Chemistry 2019. doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.01.003
3.Targeting cell-cycle machinery in cancer. Cancer Cell 2021. doi.org/10.1016/j.ccell.2021.03.010
4.Recent advances in the development of cyclin-dependent kinase 7 inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry (2019). doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111641
5.http://www.sipop.cn/
6.CNKI部分信息
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