深度解讀：默沙東新冠口服藥的抗藥性和藥物致突變風(fēng)險如何？

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作者：阿司匹林來源：新浪醫(yī)藥新聞

2021-10-14

美國時間2021年10月11日，默沙東向美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）申請對其研發(fā)生產(chǎn)的治療新冠口服藥物molnupiravir的緊急批準(zhǔn)。

這種藥物需要在出現(xiàn)新冠感染癥狀之后的5天內(nèi)服用，每天8片，一個療程5天。該藥物的三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，按照規(guī)定服用molnupiravir可以將輕中度新冠高危人群的住院或死亡風(fēng)險降低大約50%。如果此種藥物獲批，將有希望緩解可能會在冬季肆虐的全球新冠疫情。

對于這個有可能成為第一個獲批的口服抗病毒藥物，在一片歡呼之后，業(yè)界也指出了針對該款藥物的一些疑問和可能的局限性，比如易變異的新冠病毒是否很快會產(chǎn)生抗藥性、molnupiravir是否會使人類DNA產(chǎn)生變異、該藥的給藥窗口過于狹窄，針對中度和重度患者是否有效等。

針對這些問題，molnupiravir的研發(fā)功臣之一，來自范德比爾特大學(xué)（Vanderbilt University Medical Center）的Mark R. Denison醫(yī)生對該藥的抗藥性、致癌性和下一步的研發(fā)重點(diǎn)做出了解讀。

抗藥性

Molnupiravir與現(xiàn)在用來抗病毒的中和抗體作用機(jī)理有很大的區(qū)別。

現(xiàn)有的中和抗體針對的是新冠病毒表面的刺狀蛋白。這些刺狀蛋白是新冠病毒用來抓住人體細(xì)胞的工具——就像一個鉤子一樣鉤住細(xì)胞，以此來為進(jìn)入細(xì)胞做準(zhǔn)備。而Molnupiravir針對的是新冠病毒用來復(fù)制其遺傳密碼的一種酶。這種被稱為 RNA 聚合酶的酶在大多數(shù)冠狀病毒中幾乎相同，而且非常穩(wěn)定，比刺狀蛋白要穩(wěn)定的多。所以Denison醫(yī)生認(rèn)為，新冠病毒因?yàn)樽饔脵C(jī)理的原因，Molnupiravir產(chǎn)生抗藥性的可能并不大。

但為什么還會有新冠病毒產(chǎn)生抗藥性的風(fēng)險呢？這與作用機(jī)理無關(guān)，而是更多與人們的服藥習(xí)慣有關(guān)。

由于現(xiàn)在使用的是中和抗體，所以新冠病毒的治療是由醫(yī)療專業(yè)人員注射的。在醫(yī)院和診所的環(huán)境下，絕大部分的人都接受了全劑量的治療。口服新冠藥物極大的增加了服藥的方便性。由于Molnupiravir可以由患者自己每天在家服用，而且一天要服用 8 次藥片，許多患者可能只服用幾片藥片，然后在他們開始感覺好轉(zhuǎn)時停止服用。下次有家庭成員出現(xiàn)癥狀時，不管是否確診新冠感染，他們都可能會只服用部分劑量。就像患者跳過或不必要地服用抗生素一樣，這將為病毒產(chǎn)生耐藥性創(chuàng)造完美的條件。

Denison醫(yī)生認(rèn)為，最終是否產(chǎn)生抗藥性極大程度上并非取決于病毒或藥物，而取決于人的習(xí)慣。

藥物致突變性

Denison醫(yī)生認(rèn)為，藥物致突變性確實(shí)是一個令人擔(dān)憂和值得進(jìn)一步研究的問題。

冠狀病毒的聚合酶通過在其環(huán)境中抓取核苷，并將它們串在一起形成病毒的RNA。Molnupiravir在此過程中可以充當(dāng)“誘餌”的角色。當(dāng)病毒抓住Molnupiravir而不是一種核苷時，會最終因突變太多而崩潰，最后導(dǎo)致“致死致突變性”。問題就在于人類細(xì)胞在試圖復(fù)制DNA時也可以抓住“誘餌”，引發(fā)大家對藥物致突變性的擔(dān)憂。

由于這種致突變風(fēng)險的存在，即使Molnupiravir最終獲批也不會像達(dá)菲（抗流感藥物）那樣的藥物。在患者服用Molnupiravir和醫(yī)生開處方時，還是需要權(quán)衡考慮利弊。

同時，這也是后續(xù)研發(fā)需要繼續(xù)關(guān)注的一個方面。杜克大學(xué)的研究人員用來測試致突變性風(fēng)險時，是將某些哺乳動物細(xì)胞系連續(xù)32天暴露于該藥物，這與患者將暴露5天的實(shí)際服藥療程還是相去甚遠(yuǎn)。

實(shí)際上，衡量風(fēng)險是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。首先需要給人們服用需要評估的藥物，然后跟蹤研究多年。然后需要計算曾經(jīng)服用過這種藥物的人和沒有服用過這種藥物的人之間的癌癥發(fā)病率和死亡率是否存在差異。這在新冠疫情之下，對治療藥物研發(fā)速度要求甚高的情況下，難度尤其大。

參考來源：

Scientist behind Merck's Covid pill: We need to watch out for resistance

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