深度分析恒瑞創(chuàng)新藥設計案例，一探“藥茅”的掘金之路

熱門推薦：創(chuàng)新藥 , 恒瑞 , 小分子 ,

作者：胡瑋來源：藥渡

2021-10-13

在上一篇文章中，我們通過專利的分析，學習了藥明ddsu小分子創(chuàng)新藥設計的一些思路（專利分析之小分子藥物設計（藥明康德ddsu篇）），本篇文章根據恒瑞醫(yī)藥近幾年的幾篇專利來了解和學習恒瑞小分子創(chuàng)新藥的設計思路和風格。重點關注恒瑞的每一個候選分子是如何一步步演變而來。

恒瑞醫(yī)藥，作為國內最具創(chuàng)新能力的大型制藥企業(yè)之一。自海曲泊帕獲批上市，已上市創(chuàng)新藥數量增至8個（國內藥企最多）。通過搜索恒瑞醫(yī)藥的一部分專利，筆者覺得恒瑞的小分子創(chuàng)新藥設計的風格特點在于：實用、簡單、高效；設計的多么酷炫多么充滿想象力，成不了藥也是枉然。在國內鋪天蓋地的貶低me-too、me-better，鼓吹first-in -class的氛圍之下，做me-too的價值和難度也被嚴重低估了，國內目前似乎也只有天然產物的改造具有做FIC的希望。正如氟唑帕利的發(fā)明人李心博士所說“一個好的化合物需要反復優(yōu)化結構，精修基團，不斷提高它的活性、選擇性、藥代吸收等，而其毒副作用則需要盡量減少”。一款藥物的最終上市經歷了千難萬阻，我們應當懷有敬畏之心。

在此一起來欣賞幾篇李心博士申請的專利，氟唑帕利的故事大家都知道，用了酰胺電子等排三氮唑、關環(huán)的策略解決了項目難點；酰胺等排成三氮唑的策略非常常見，但是等排三氮唑關環(huán)非常巧妙，并且三氮唑中N的不同位置也能對藥物分子和靶蛋白的結合產生重要的影響。

PART

0 1.

在2021年公布的專利中（CN 113004303），提到了一類嘧啶并噁嗪類三環(huán)衍生物作為ATR激酶抑制劑的用途；恒瑞follow的是AZD-6738，此前2018年的JMC中，阿斯利康分享了從工具化合物AZ20改至臨床化合物AZD-6738的思路，在盡可能保證細胞活性不降低的基礎上，通過將AZ20中吲哚改成氮雜吲哚、甲砜中的一個硫氧雙鍵改為硫氮雙鍵；通過骨架躍遷和電子等排的策略，降低了Clogp、提高了tPSA，最終使化合物的水溶性大大的提高，并且對CYP3A4沒有抑制作用。苯環(huán)改成吡啶，可以增大極性、提高水溶性，而含有硫氮雙鍵的臨床化合物不多見。接下來看看恒瑞的改造策略。

氟唑帕利和AZD6738的改造策略

圖1 氟唑帕利和AZD6738的改造策略

如圖2所示，恒瑞專利中的最優(yōu)分子是1-A或1-B，與AZD-6738不同的是在嗎啉環(huán)和嘧啶環(huán)上關了一個含氧6元環(huán)，不知道后續(xù)是否做了酰胺環(huán)或含氮的6、7元環(huán)。

對AZD-6738的改造思路及部分藥效數據

圖2 對AZD-6738的改造思路及部分藥效數據

通過構象約束的改造策略，最優(yōu)分子對ATR酶抑制的IC50可以達到4或5 nM；比較有優(yōu)勢的是對ATM酶、DNA?PK酶、PI3K酶和mTOR酶的抑制活性弱，化合物1-A或1-B對ATR酶具有較好的選擇性。溶解度的測試中，表現出合適的溶解度；但是裸鼠的藥代動力學參數的測試中，CL/F = 217 ml/min/kg；清除率明顯太快了。因為專利中沒有和AZD-6738的參照，不好直接進行對比。

PART

02.

在專利WO 2021/121276中，公布了一類稠合四環(huán)類衍生物作為AKT l/2/3(AKTpan)抑制劑的用途；PI3K信號通路參與及調控多個致癌基因和抗癌基因的表達，PI3K/AKT信號通路的過度激活已經被證實與多種癌癥的發(fā)生有關，開發(fā)新的AKT1/2/3 (AKT pan)抑制劑在臨床上具有需求。AKT1/2/3 (AKT pan)抑制劑AZD5363 (AZ)和GDC0068(Roche)在臨床2期取得突破性結果，它們和其他抗癌藥物的聯用對三陰性乳腺癌、ER+乳腺癌和前列腺癌的治療產生明顯的療效。目前這兩款AKT1/2/3 (AKT1pan)抑制劑AZD5363和GDC0068已經成功的推進3期臨床階段。

AKT1/2/3抑制劑設計思路

圖3 AKT1/2/3抑制劑設計思路

觀察GDC0068和AZD5363的結構特點，通過分子雜交的策略將GDC0068的紅色部分和AZD5363的藍色部分接一塊，然后哌嗪環(huán)和吡咯環(huán)形成一個七元氧環(huán)。該專利中只有酶學實驗評價，結果顯示：其中較長保留時間的異構體物對AKT1/AKT2/AKT3酶均具有很好的抑制作用。

AKT1/AKT2/AKT3酶學實驗評價

圖4 AKT1/AKT2/AKT3酶學實驗評價

PART

03.

以上兩個例子中均采用了嗎啉或哌嗪與下方鄰位的嘧啶或吡咯關一個含氧的6、7元環(huán)，這個思路似乎和前段時間火熱的KRAS抑制劑改造中（“窺探”各大名企的KRAS G12C專利：萬變不離其宗，需謹防撞車），AZ的策略非常類似，都是通過哌嗪或嗎啉環(huán)與鄰位環(huán)成一個帶氧的大環(huán)。

在恒瑞的另一篇ATR抑制劑的專利（CN 113135942 A）中，可能的最優(yōu)化合物3是由AZD-6738骨架躍遷、電子等排、關環(huán)得到的，化合物3對ATR酶抑制的IC50為9 nM，選擇性也沒問題，但是裸鼠的PK數據沒有透露，不知道是否解決了清除過快的問題，溶解度和對CYP3A4的抑制又是什么結果；在2021年最新申請的ATR抑制劑的專利（WO 2021/143821 Al）中，換了一個方向關環(huán)，得到可能的最優(yōu)化合物1-A或1-B或化合物2或化合物3，這幾個化合物各有優(yōu)勢：化合物3的活性最好，化合物2的清除最慢，化合物1-A或1-B又具有更優(yōu)的選擇性，也許會對化合物2繼續(xù)改造。

專利CN 113135942 A的公開數據

圖5 專利CN 113135942 A的公開數據

專利WO 2021/143821 Al公開的數據

圖6 專利WO 2021/143821 Al公開的數據

PART

0 4.

以上討論了幾篇恒瑞醫(yī)藥近幾年申請的專利，不由的感慨做藥的艱辛，設計分子就好比盲人摸象，看到成功的結果，紙上談兵固然簡單。具體操作起來，面對的問題和困難數不勝數。

恒瑞擁有強大的平臺優(yōu)勢：設計分子基本不需要考慮合成難度，有一大堆中科院、985高校的博士生在打通合成路線，項目經理的招聘條件起步也是985高校博士，還有很多就不一一列舉了，這種奢侈讓很多企業(yè)羨慕。當然，恒瑞的項目非常多，管線豐富，基層員工得到鍛煉的機會也非常多，藥明的愿景是“讓天下沒有難做的藥，沒有難治的病”，恒瑞雖然沒有這么響亮的口號，但是恒瑞基層醫(yī)藥人的勤奮、努力、堅持、樂觀都曾經深深的感染了筆者，也許你今天參與、管理的項目，明天就進臨床，后天就上市了。

期待恒瑞重回巔峰。

參考文獻：

（1）李心，陳陽，賀峰，陶偉康等；嘧啶并噁嗪類三環(huán)衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應用；CN 113004303 A。

（2）李心，董平，付紀強，賀峰等；稠合四環(huán)類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應用；WO 2021/121276 Al。

（3）李心，楊芳，馮斌強，賀峰，陶維康；稠合嘧啶類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應用；CN 113135942 A。

（4）李心，曾長根，賀峰，陶維康；稠合雜芳基類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應用；WO 2021/143821 Al。

（5） Philip J. Jewsbury；Discovery and Characterization of AZD6738, a Potent Inhibitor of Ataxia Telangiectasia Mutated and Rad3 Related (ATR) Kinase with Application as an Anticancer Agent；J. Med. Chem. 2018, 61, 9889?9907。

如果這篇文章侵犯了您的權利，請聯系我們。