10月8日，億帆醫(yī)藥發(fā)布公告，旗下的億一生物的長效G-CSF針F-627（艾貝格司亭α）于9月30日收到歐洲藥品管理局（EMA）簽發(fā)的受理函，EMA正式確認并受理F-627用于預防及治療腫瘤患者在化療過程中引起的嗜中性粒細胞減少癥的上市許可申請，并進入審評程序。
受此消息影響，億帆醫(yī)藥當日股價收漲6.05%。
F-627是基于億一生物Di-KineTM雙分子技術平臺開發(fā)的重組人粒細胞集落刺激因子-Fc融合蛋白，具有長效和強效的生物特點，用于預防和治療腫瘤患者在化療中引起的嗜中性粒細胞減少癥。
8月末，億帆醫(yī)藥與正大天晴就長效G-CSF針F-627（艾貝格司亭α）簽署戰(zhàn)略合作。正大天晴旗下南京順欣制藥將獲得F-627在中國的商業(yè)化權益，億一生物將獲得最高2.1億元人民幣的首付款與里程碑付款，以及兩位數(shù)的分級凈銷售額特許權使用費。
我國G-CSF市場近年來持續(xù)擴容，長效G-CSF制劑正不斷蠶食短效G-CSF制劑市場。從競爭格局的角度，石藥、齊魯、恒瑞三足鼎立格局凸顯，但后來者依舊在涌入這一賽道，山東新時代的申力達已于五月步入戰(zhàn)場。未來升白針市場競爭如何，本文將拋磚引玉。
長效vs短效，誰將成為G-CSF市場主導者？
粒細胞集落刺激因子（G-CSF）是一種由內皮細胞、巨噬細胞及其他免疫細胞產生的糖蛋白，含174個氨基酸，分子量約19kDa。G-CSF可與粒系祖細胞細胞膜上的G-CSF受體結合，促進中性粒細胞的增殖和分化。骨髓抑制是常見的化療劑量限制性**，其中中性粒細胞減少癥最為常見。G-CSF通過激活下游信號通路如絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT，促進造血干細胞向中性粒細胞增殖、分化，降低以發(fā)熱性 中 性 粒細胞減少癥為表現(xiàn)的感染發(fā)生率。
G-CSF制劑主要可分為重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）和聚乙二醇重組人粒細胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）。rhG-CSF是G-CSF通過生物工程技術人工合成的人源化制劑，但由于半衰期較短（3.5h），因此需要每天給藥一次，連續(xù)給藥7-10天。反復的注射提升了骨痛、發(fā)熱、皮疹等不良反應，導致患者的依從性大幅降低。
PEG-rhG-CSF是rhG-CSF經聚乙二醇修飾后得到的長效制劑，在G-CSF氨基酸N端連接了一個20KD的PEG鏈，因此制劑分子量由19.6KD提升至40KD，減少了腎小管濾過，有效延長了藥物的半衰期。此外，鏈上每個環(huán)氧乙烷單元可緊密地與2-3個水分子關聯(lián)，在蛋白質分子外殼形成高度水合的殼狀結構，殼狀結構可避免蛋白酶水解及巨噬細胞的吞噬。PEG-rhG-CSF藥物的半衰期常達到48-60小時，在一個化療周期內僅需一次用藥。
PEG-rhG-CSF除了具有半衰期較長的優(yōu)點外，在中性粒細胞減少癥的預防作用上也顯著優(yōu)于rhG-CSF。有研究表明，PEG-rhG-CSF降低中性粒細胞減少癥發(fā)生率可達71%，而rhG-CSF較安慰劑也可有效降低中性粒細胞減少癥的發(fā)生率，但療效不及PEG-rhG-CSF。因此，無論從半衰期，抑或療效上，長效G-CSF勢必將取代短效G-CSF，成為G-CSF市場的主導者。
表：PEG-rhG-CSF與rhG-CSF對比
全球首 個長效G-CSF制劑緣何銷售額腰斬？
長效的PEG-rhG-CSF誕生于上世紀70年代，目前在國外運用已經十分普及。安進公司的培非格司亭是全球首 個長效G-CSF制劑，峰值銷售額達47.15億美元。
安進公司深耕于G-CSF制劑，早在1991年2月，便推出了全球首 款重組粒細胞集落刺激因子非格司亭（Neupogen,G-CSF），適應癥為自身骨髓移植、化療導致的粒細胞減少癥等。
但由于非格司亭半衰期較短，2002年，安進進一步推出新一代長效聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子培非格司亭（Neulasta）。通過對粒細胞集落刺激因子進行聚乙二醇修飾，延長藥物在體內的代謝時間，提升藥物的療效。
Neulasta上市后，銷售額十分亮眼，2003年便實現(xiàn)了13億美元的銷售額，并于2016年達到47.15億美元的峰值銷售額。但Neulasta專利在美國于2015年6月到期，在歐洲于2017年8月到期，生物類似藥的上市對Neulasta的銷量造成了巨大的沖擊，如FDA在2018年批準了邁蘭和Coherus的培非格司亭類似藥上市，EC也于同年批準了萌蒂制藥的培非格司亭生物類似藥上市。面對生物類似藥的挑戰(zhàn)，Neulasta銷售額不斷縮水，2020年僅實現(xiàn)了22.93億美元的銷售額，同比下滑29%，已較峰值銷售額腰斬。
國內G-CSF市場規(guī)模提升3倍，競爭幾何？
我國PEG-rhG-CSF上市時間較晚，2016年以前G-CSF市場主要由短效G-CSF壟斷，但市場增速滯緩。近年來長效G-CSF制劑正加速市場替代，并且由于長效G-CSF價格較高，G-CSF總市場規(guī)模快速提升，2020年樣本醫(yī)院市場規(guī)模已達30億元，較2015年9億的市場規(guī)模提升3倍。
目前，我國已有四款長效G-CSF制劑獲批上市。從競爭格局分析，石藥集團的津優(yōu)力、齊魯制藥的新瑞白和恒瑞醫(yī)藥的艾力三足鼎立，其中，津優(yōu)力和新瑞白銷售額不分伯仲，領 先于艾力，2020年樣本醫(yī)院銷售額均達到10億人民幣。
但艾力正蓄勢待發(fā)，迎頭追趕，2019年納入醫(yī)保后，放量迅速，2020年樣本醫(yī)院實現(xiàn)了4.32億元的銷售額。此外，2021年5月，魯南制藥旗下山東新時代的聚乙二醇化人粒細胞刺激因子注射液（申力達）獲批上市，成為第四款國產長效升白針。
G-CSF市場樣本醫(yī)院銷售額（百萬元）
數(shù)據(jù)來源：PDB
（1）齊魯制藥是國內G-CSF領域的龍頭企業(yè)，1999年率先推出重組人粒細胞刺激因子注射液“瑞白”。瑞白一度占據(jù)了我國升白市場40%的份額，但由于存在半衰期短，多次注射引起不良反應等弊端，齊魯斥資3000萬元，歷經10年研發(fā)長效粒細胞刺激因子——新瑞白。2015年8月26日，新瑞白獲NMPA批準上市，開啟了我國粒細胞刺激因子的長效時代。2017年，新瑞白納入醫(yī)保，目前價格約1620元/1支。
（2）津優(yōu)力由石藥集團研發(fā)，2011年獲CFDA批準上市，是國內首 個長效升白針，填補了國內長效升白針的空白。津優(yōu)力于2017年納入國家醫(yī)保，價格與新瑞白一致，均為1620元/支。
（3）硫培非格司亭由恒瑞醫(yī)藥研發(fā)，于2018年5月獲NMPA批準上市，商品名為艾多。硫培非格司亭是在非格司亭的基礎上進行聚乙二醇修飾的長效重組人粒細胞刺激因子制劑，臨床上用以降低以發(fā)熱性 中 性 粒細胞減少癥為表現(xiàn)的臨床感染率。與其他長效G-CSF制劑相比，硫培非格司亭結構更加穩(wěn)定，ADA更少，免疫原性較低，安全可靠。2019年，硫培非格司亭降價46%，由6800元調整至3680元，成功納入國家醫(yī)保目錄。近日，恒瑞醫(yī)藥獲得大連萬春GEF-H1激活劑普那布林的權益，未來將進一步探索普那布林聯(lián)用硫培非格司亭預防中性粒細胞減少癥的療效。
小結
隨著腫瘤患者的不斷增加，我國G-CSF市場空間正快速提升，有研究表明2020年我國G-CSF市場規(guī)模已達到95.9億元人民幣，2017-2020年年復合增長率達12.57%。長效G-CSF與短效G-CSF相比，給藥頻次大幅降低，患者依附性顯著提升。憑借這一優(yōu)點，長效G-CSF正加速代替短效G-CSF，并逐漸主導升白針市場。
從競爭格局的角度，目前齊魯藥業(yè)、石藥集團和恒瑞醫(yī)藥三足鼎立，但隨著新玩家的入局，格局有望發(fā)生變化。此外，放眼未來，恒瑞醫(yī)藥攜手大連萬春，有望憑借聯(lián)用方案進一步拓展市場份額，億一生物的第三代長效G-CSF，有望在與正大天晴的商業(yè)化合作中大放異彩。未來如何，讓我們拭目以待。
責任編輯：三七
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