干貨！321個參比制劑未通過審議原因分析

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作者：琉璃來源：藥智網(wǎng)

2021-10-09

為推進仿制藥一致性評價工作，總局自2017年3月17日，分批次陸續(xù)公布仿制藥參比制劑目錄，供企業(yè)進行仿制藥/一致性評價研發(fā)工作選擇參比制劑。

為推進仿制藥一致性評價工作，總局自2017年3月17日，分批次陸續(xù)公布仿制藥參比制劑目錄，供企業(yè)進行仿制藥/一致性評價研發(fā)工作選擇參比制劑。為規(guī)范仿制藥審評和一致性評價工作，優(yōu)化工作程序，強化服務指導，保證公平、公正、公開，藥審中心開始組織遴選參比制劑，并于2019年3月28日開始公示仿制藥參比制劑目錄征求意見稿。截止目前，參比制劑共分為正式通稿、征求意見稿、增補_征求意見稿、未通過審議品種目錄、無推薦參比、參比制劑調出品種目錄六類。下面，我們來看看未通過審議品種目錄。

未通過審議品種目錄最開始出現(xiàn)在CDE發(fā)布的《化學仿制藥參比制劑目錄（第二十五批）》（征求意見稿）中，截止目前已公布321個，近300個品規(guī)?？偟膩碚f，每一批公布的數(shù)量沒有規(guī)律，第43批數(shù)量最多。

征求意見稿歷史批次未通過審議參比公布情況：

未通過審議原因：

參比制劑遴選未通過審議的主要原因如下：

安全、有效性問題：

a.擬申請參比制劑缺乏完整充分的安全有效性數(shù)據(jù)，審議未通過。如：日本共和薬品工業(yè)株式會社的鹽酸甲氯芬酯片、法國Fresenius Kabi Deutschland GmbH 的小兒蘋果酸電解質注射液Ⅱ、美國American Regent Inc的鹽酸罌粟堿注射液。

b.本品存在安全性風險，審議未通過。如未進口原研鹽酸**托吡酯緩釋膠囊存在心率升高、藥物濫用、自殺行為等諸多安全性風險，注射用氫化可的松琥珀酸鈉規(guī)格超過國內說明書批準的最大單次劑量，存在安全性風險。

不具參比制劑地位：

c.擬申請參比制劑為日本/美國上市的仿制藥，不具有參比制劑地位，審議未通過。如：日本救急藥品工業(yè)株式會社的鹽酸多奈哌齊口溶膜、美國BPI Labs, LLC的鹽酸腎上腺素注射液/腎上腺素注射液。

d.為確保參比制劑的質量，建議參比制劑首選歐盟、美國以及日本等監(jiān)管體系較為完善的機構批準上市的原研藥品，審議未通過。如加拿大上市藥品骨化三醇軟膠囊劑，其原研廠家是Validus Pharmaceuticals LLC、Roche Pharma (Schweiz) Ltd.。

規(guī)格、劑型問題：

e.本品為改規(guī)格品種，原研無此規(guī)格。如胞磷膽堿鈉注射液（2ml:0.2g、5ml:0.5g、5ml:1g），該品種原研規(guī)格為4ml:1g（以胞磷膽堿計）、4ml:500mg（以胞磷膽堿計）。

擬申請參比制劑規(guī)格與我國已獲批規(guī)格不同。其日劑量范圍適宜我國患者使用，無劑量調整需要，審議未通過。如大塚製薬株式會社的阿立哌唑口崩片（3mg、6mg、12mg、24mg），我國阿立哌唑口崩片已獲批規(guī)格分別為5mg、10mg、15mg、20mg。

f.本品為改劑型品種，原研無此劑型。如泮托拉唑鈉腸溶膠囊，原研劑型有腸溶片、注射劑、干混懸劑。

工藝問題：

g.擬申請參比制劑采用除菌過濾工藝，國內上市品種可耐受終端滅菌，審議未通過。如溴甲納曲酮注射液。

企業(yè)對公示或已發(fā)布的參比制劑有異議的，可向藥審中心提出異議和建議。藥審中心將對企業(yè)提交論證資料進行審核，并進行分類處理。

未通過審議品種目錄及其原因請查看藥智數(shù)據(jù)-仿制藥參比制劑目錄數(shù)據(jù)庫。

未通過審議參比劑型分布：

未通過審議參比目錄中注射劑有151個，占比達47%，位居第一；其次是片劑21%，滴眼劑占比為5%，具體劑型占比情況見下圖：

圖一：未通過審議參比劑型占比情況

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、藥智咨詢整理

未通過審議參比證商情況：

在未通過審議參比目錄中有23個未公布持證商。除此之外，大塚製薬株式會社最多有8個；其次是沢井製薬株式會社有7個，GE Healthcare AS有5個。前十中有六家企業(yè)為日本企業(yè)，日本開發(fā)的較多獨特劑型、規(guī)格在我國未得到認可，參比制劑主要還是來源于歐美國家。未通過審議目錄持證商Top10見下圖：

圖二：未通過審議參比持證商Top10

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、藥智咨詢整理

備注：由于存在并列情況，所以上述排行中只列出了前10的持證商。

大塚製薬株式會社未通過審議參比品種為阿立哌唑口崩片（3mg、6mg、12mg、24mg），未通過審議原因為：經(jīng)一致性評價專家委員會審議，擬申請參比制劑規(guī)格與我國已獲批規(guī)格不同。其5-30mg/日劑量范圍適宜我國患者使用，無劑量調整需要，審議未通過；企業(yè)對該結果提出異議申請后，再次經(jīng)一致性評價專家委員會審議，專家維持原結論，二次審議未通過。我國阿立哌唑口崩片已獲批規(guī)格分別為5mg、10mg、15mg、20mg。

沢井製薬株式會社有7個品規(guī)未通過審議，其中阿加曲班注射液（20ml: 10mg）未通過審議原因為：為改規(guī)格品種，已發(fā)布原研進口為參比制劑，原研無此規(guī)格。尼扎替丁膠囊未通過審議原因為：擬申請參比制劑為日本上市的仿制藥，不具有參比制劑地位，且存在亞硝胺雜質風險。除此之外的5個品規(guī)未通過審議原因均為：擬申請參比制劑為日本上市的仿制藥，不具有參比制劑地位，且臨床上已有效果更好、不良反應更小的藥品替代，審議未通過。

GE Healthcare AS未通過審議參比品種為釓雙胺注射液，未通過審議原因為：經(jīng)一致性評價專家委員會審議，本品存在安全性風險，審議未通過；企業(yè)對該結果提出異議申請后，再次經(jīng)一致性評價專家委員會審議，專家維持原結論，二次審議未通過。

未通過審議參比來源情況：

未通過審議參比來源最多的是未進口原研藥品，占比達40%；其次是美國、日本等國家上市藥品，占比26%，具體來源情況見下圖：