卵巢癌維持期治療，靶向抑或免疫？究竟誰更勝一籌？

       卵巢癌是導(dǎo)致女性死亡率最高的一種癌癥，65-75%的卵巢癌患者在確診時(shí)已經(jīng)處于晚期 （III期和IV期），并且即便已經(jīng)通過一線手術(shù)治療與化療，III期或IV期患者在兩年內(nèi)復(fù)發(fā)的幾率仍然高達(dá)70-75%，5年生存率低于30%。因此，治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的主要目的是盡可能延緩疾病的進(jìn)展。

       近年來發(fā)展起來的靶向療法，如PARP抑制劑（PARP inhibitors， PARPi）、血管生成抑制劑（angiogenesis inhibitors）以及當(dāng)前仍處于研究階段的治療方法，如Vigil（自體腫瘤細(xì)胞**）、CAR-T療法、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）等為提高維持期的療效、降低**提供了更為安全有效的選擇。

       圖1. 2020年全球各年齡段卵巢癌發(fā)病人數(shù)與死亡人數(shù)預(yù)測(cè) 來源：Global Cancer Observatory

       PART

       01.

       分子靶向療法

       01BRCA1/2突變與PARP抑制劑

       乳腺癌易感基因1和2編碼的蛋白，BRCA1和BRCA2，與機(jī)體DNA修復(fù)密切相關(guān)。約15-25%的卵巢癌患者攜帶BRCA1/2種系突變，BRCA突變使機(jī)體基因組容易受到DNA損傷積累的影響。

       PARP是一種與DNA修復(fù)相關(guān)的核蛋白，包括PARP1、PARP2和PARP3。PARP抑制劑與NAD+競(jìng)爭(zhēng)PARP的催化結(jié)構(gòu)域，阻斷DNA修復(fù)復(fù)合物的形成，從而除去了DNA修復(fù)的一個(gè)重要途徑。正常細(xì)胞可以通過其他方式如BRCA介導(dǎo)的通路修復(fù)DNA，但是對(duì)BRCA突變的卵巢癌細(xì)胞來說，其對(duì)PARP抑制劑會(huì)特別敏感，基因組受損后DNA無法正常修復(fù)，突變迅速積累，從而導(dǎo)致“合成致死”。

       目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了3個(gè)PARP抑制劑用于治療卵巢癌、上皮性輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌，分別是奧拉帕尼（olaparib）、蘆卡帕利（rucaparib）和尼拉帕利（niraparib），另外2個(gè)PARP抑制劑，維利帕尼（veliparib）和他拉唑帕尼（talazoparib）正處于III期臨床研究階段。

       總體來說，盡管PARP抑制劑確實(shí)存在較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，尤其是血液學(xué)異常，如血小板減少，中性粒細(xì)胞減少和貧血，但是其在體內(nèi)**不會(huì)累積，經(jīng)過劑量調(diào)整后的安全性已被證實(shí)。

       02血管生成抑制劑

       血管生成是指從臨近血管中形成新的毛細(xì)血管的過程，它可以在機(jī)體處于損傷、缺氧等病理狀態(tài)或正常生理狀態(tài)（如月經(jīng)周期）下重塑組織。血管生成對(duì)癌癥的發(fā)生發(fā)展非常重要，它為快速生長(zhǎng)的癌細(xì)胞運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并清除廢物。癌細(xì)胞自身分泌促血管生成因子，以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）特征最為明顯，并使該類物質(zhì)通過循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)現(xiàn)有血管，刺激血管異形生長(zhǎng)。

       針對(duì)VEGF及其受體，已經(jīng)開發(fā)出了許多藥物。貝伐珠單抗（Avastin?）是由基因泰克研發(fā)的一種重組的人類單克隆抗體，通過靶向VEGF以抑制腫瘤血管生成，2004年由FDA批準(zhǔn)上市，2010年NMPA批準(zhǔn)在中國(guó)上市。2014年，基于III期Aurelia （NCT00976911）的研究結(jié)果，相較于安慰劑組，貝伐珠單抗治療后，患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）從3.4個(gè)月延長(zhǎng)至6.7個(gè)月，客觀緩解率（objective response rate，ORR）從11.8%提高至了27.3%，F(xiàn)DA批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌。

       2016年，III期OCEANS（NCT00434642）和GOG-0213（NCT00565851）研究結(jié)果表明，前者招募的484名受試者中，有407位為卵巢癌患者，采用貝伐珠單抗治療后，患者的PFS由8.4個(gè)月延長(zhǎng)至12.4個(gè)月，ORR也由57.4%上升至了78.5%；GOG-0213中單獨(dú)采用紫杉醇或卡鉑化療時(shí)，患者的中位總生存期（overall survival，OS）為37.3個(gè)月，PFS為10.4個(gè)月，但是采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療后，中位OS延長(zhǎng)至了42.2個(gè)月，PFS則延長(zhǎng)至13.8個(gè)月?；诖?，貝伐珠單抗獲得批準(zhǔn)，聯(lián)合卡鉑和紫杉醇或聯(lián)合卡鉑和吉西他濱化療，用于鉑敏感復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌。

       2018年，基于臨床試驗(yàn)GOG-0218 （NCT00262847）的結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇，用于手術(shù)切除后的III或IV期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的治療。貝伐珠單抗治療后最常見的不良反應(yīng)包括頭痛、鼻出血、高血壓、蛋白尿，較少出現(xiàn)的包括鼻炎、味覺改變、皮膚干燥、剝脫性皮炎和直腸出血，大多數(shù)不良反應(yīng)是輕微的，可以控制或治療，但是在治療過程仍需謹(jǐn)慎。

       目前正在研發(fā)的另一個(gè)卵巢癌血管生成抑制劑藥物為阿斯利康研發(fā)的西地尼布（cediranib）。西地尼布是一種VEGF受體（VEGFR）-1、VEGFR-2、VEGFR-3和c-kit的酪氨酸激酶抑制劑。II期臨床研究表明，復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、腹膜癌或輸卵管癌患者每日服用西地尼布，其中30%的患者（8名）有部分緩解，6名患者病情穩(wěn)定，但是都沒有完全緩解，中位PFS為5.2個(gè)月。雖然這些研究表明西地尼布對(duì)卵巢癌治療有效，但仍需要進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證其安全性和有效性。

       圖2. 腫瘤周圍的血管網(wǎng)絡(luò) 圖片來源：Nature Medicine

       PART

       02.

       當(dāng)前在研的治療方法

       01 Vigil

       Vigil是一種自體腫瘤**，轉(zhuǎn)染了編碼GM-CSF 基因和bi-shRNA（bifunctional short hairpin RNA）的DNA質(zhì)粒。

       一項(xiàng)II期臨床研究評(píng)估了Vigil在III期或IV期卵巢癌患者維持期治療時(shí)的安全性、免疫響應(yīng)和無復(fù)發(fā)生存期（relapse-free survival，RFS）。招募的42名患者中，31位女性接受Vigil治療，其他11位接受標(biāo)準(zhǔn)治療。平均RFS由對(duì)照組的481天延長(zhǎng)至Vigil組的826天，更重要的是，Vigil組未見不良反應(yīng)的報(bào)道。

       圖3. 采用標(biāo)準(zhǔn)療法或Vigil治療的晚期卵巢癌患者RFS對(duì)比[2]

       02 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

       免疫檢查點(diǎn)，其實(shí)可以被稱為癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)攻擊的關(guān)鍵點(diǎn)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)入體內(nèi)后，可以迅速地與位于免疫細(xì)胞或癌細(xì)胞上的蛋白質(zhì)結(jié)合，從而使得免疫系統(tǒng)重新具有攻擊癌細(xì)胞的能力。

       FDA目前批準(zhǔn)了3類ICIs，根據(jù)其靶向的受體或者配體，分別是“CTLA-4”抑制劑（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4）、“PD-1”抑制劑（programmed cell death-1）和“PD-L1”抑制劑（programmed death ligand-1），后兩者目前看來是在治療惡性腫瘤方面極具前景的免疫治療藥物。

       T淋巴細(xì)胞通過腫瘤細(xì)胞表面抗原來識(shí)別腫瘤細(xì)胞，刺激T細(xì)胞活化，活化的T細(xì)胞可合成細(xì)胞分裂素，并且長(zhǎng)時(shí)間處于活化狀態(tài)的T細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生PD-1，與此同時(shí)，細(xì)胞分裂素誘導(dǎo)癌細(xì)胞產(chǎn)生PD-L1，PD-1與PD-L1結(jié)合后，將抑制T細(xì)胞活化，癌細(xì)胞得以逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。“PD-1”抑制劑和“PD-L1”抑制劑可以分別與PD-1或PD-L1結(jié)合，因此阻止了PD-1與PD-L1之間的結(jié)合，解除了對(duì)T淋巴細(xì)胞的抑制，T細(xì)胞可以持續(xù)活化攻擊腫瘤細(xì)胞。

       JAVELIN Ovarian 200 （NCT02580058）是首 個(gè)評(píng)價(jià)ICIs治療女性卵巢癌的III期臨床研究。該試驗(yàn)分為3組，分別是單獨(dú)使用PD-L1抑制劑（avelumab），單獨(dú)使用阿霉素脂質(zhì)體（pegylated liposomal doxorubicin，PLD）以及二者聯(lián)用。566例鉑耐藥或難治性/復(fù)發(fā)的卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌女性患者治療后的結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組患者的ORR達(dá)到了13.3%，高于單獨(dú)使用avelumab（3.6%）或PLD（4.2%），OS為15.7個(gè)月，長(zhǎng)于avelumab的11.8個(gè)月和PLD的13.1個(gè)月，此外，聯(lián)合用藥患者的PFS最長(zhǎng)，達(dá)到了3.7個(gè)月，但是單用avelumab 或PLD則為1.9個(gè)月和3.5個(gè)月。雖然聯(lián)合用藥確實(shí)改善了患者的ORR、OS和PFS，但是并未達(dá)到顯著改善PFS和OS的目標(biāo)。

       JAVELIN Ovarian 100 Trial （NCT02781417）試圖評(píng)價(jià)avelumab在卵巢癌治療中的安全性和有效性。該研究招募了998名III/IV期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者，他們被隨機(jī)分為3組，分別接受（1）卡鉑+紫杉醇；（2）卡鉑+紫杉醇治療后，用avelumab維持治療；（3）avelumab+卡鉑治療后，用紫杉醇維持治療。PFS和OS 與JAVELIN Ovarian 200的結(jié)果相似，但是在2019年初，該試驗(yàn)便被宣布未達(dá)到其主要PFS終點(diǎn)。

       PART

       03.

       總結(jié)

       卵巢癌患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療，即腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案后，仍有高達(dá)80%的患者會(huì)復(fù)發(fā)，晚期卵巢癌患者更是會(huì)經(jīng)歷多次復(fù)發(fā)，通常不能治愈。因此如何延長(zhǎng)卵巢癌患者的生存期是當(dāng)下急需解決的問題。

       靶向療法如服用PARP抑制劑，針對(duì)性強(qiáng)，可以延長(zhǎng)有無BRCA突變的卵巢癌患者的PFS，但是在延長(zhǎng)OS的能力方面差強(qiáng)人意；免疫療法如免疫檢查點(diǎn)抑制劑需要鑒別對(duì)抑制劑有響應(yīng)的生物標(biāo)志物，并且其延長(zhǎng)PFS和OS的能力據(jù)現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)來看是有限的。

       盡管如此，靶向療法和免疫療法作為新型的腫瘤治療方式在卵巢癌維持期治療中依然有著巨大潛能，在一項(xiàng)II期臨床研究中，奧拉帕尼聯(lián)合德瓦魯單抗（durvalumab）治療復(fù)發(fā)性卵巢癌時(shí)，患者的疾病控制率可達(dá)到81%，客觀緩解率達(dá)到63%，因此免疫療法聯(lián)合抗血管生成藥物或PARP抑制劑以延長(zhǎng)PFS和OS的臨床效果值得深入研究。本文僅列舉了部分卵巢癌維持期治療的方案，有缺漏之處還請(qǐng)廣大讀者勘誤指正。

       參考文獻(xiàn)：

       1. Reynolds, A. R. et al. Stimulation of tumor growth and angiogenesis by low concentrations of RGD-mimetic integrin inhibitors. Nat Med. 2009, 15 (4), 392-400.

       2. Oh, J. et al. Phase II study of Vigil(R) DNA engineered immunotherapy as maintenance in advanced stage ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2016, 143 (3), 504-510.

       3. Drew Y. et al. An open-label, phase II basket study of olaparib and durvalumab (MEDIOLA): results in germline BRCA-mutated (gBRCAm) platinum-sensitive relapsed (PSR) ovarian cancer (OC). Gynecologic Oncology. 2018, 149: 246-7.

       4. Gogineni, V. et al. Current Ovarian Cancer Maintenance Strategies and Promising New Developments. J Cancer. 2021, 12 (1), 38-53.