實時血糖監(jiān)測技術(shù)重大進步——“分鐘級”CGMs助力糖尿病精細化管理

       近年來，受老齡化、城市化加速，以及不良飲食、運動習慣的影響，糖尿病患病率不斷攀升，成為繼心腦血管疾病、惡性腫瘤之后威脅人類健康的第三大疾病。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會（ADA）的診斷標準，中國糖尿病患者總數(shù)約1.298億，成年人總糖尿病患病率達12.8%，糖尿病前期患病率為35.2%，我國已成為名副其實的糖尿病大國。

       血糖監(jiān)測是基石，臨床難題亟待解決

       糖尿病目前仍無法治愈，總體治療原則是預(yù)防、控制和延緩急慢性并發(fā)癥。在臨床中，糖尿病防治堅持“五駕馬車”原則，即糖尿病教育、醫(yī)學營養(yǎng)治療、運動治療、藥物治療、血糖監(jiān)測。

       其中，血糖監(jiān)測是糖尿病綜合治療的基石，被認為是繼胰島素發(fā)現(xiàn)之后糖尿病領(lǐng)域主要成就之一。血糖監(jiān)測有助于評估糖尿病患者糖代謝紊亂程度、血糖波動情況、降糖效果等，為治療方案的調(diào)整提供依據(jù)。

       近30年來，血糖監(jiān)測技術(shù)發(fā)展迅速，包括毛細血管血糖監(jiān)測（指血監(jiān)測）、靜脈血糖監(jiān)測、反映2～3周平均血糖水平的糖化白蛋白（GA）和2～3個月血糖水平的糖化血紅蛋白（HbA1c）監(jiān)測，以及持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（Continuous Glucose Monitoring，CGM）等。

       指血監(jiān)測在臨床中應(yīng)用最廣，但每次采血所獲數(shù)據(jù)只能反映即時血糖值，且由于采血頻率有限，容易錯過兩次測量之間血糖高低變化。因此，僅憑指血監(jiān)測可能影響治療決策的準確性。而HbA1c、GA雖可評估長期血糖控制狀況，但無法反映即刻血糖波動狀態(tài)，因此也不能以此為依據(jù)來及時調(diào)整治療方案。

       人體血糖水平影響因素眾多，變化有快有慢，亟需一個能夠快速反應(yīng)并能捕捉血糖全貌的監(jiān)測方式。而CGM技術(shù)的出現(xiàn)，無疑滿足了這一需求。

       那么，CGM究竟是怎樣一種技術(shù)？在糖尿病防治中有何意義？未來還將如何發(fā)展？帶著這些問題，新浪醫(yī)藥采訪了北京大學人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任、北京大學糖尿病中心主任、國際糖尿病聯(lián)盟西太平洋區(qū)主席紀立農(nóng)，一探究竟。

       CGM順勢而生，助力血糖全面管理

       CGM首次出現(xiàn)于1999年，于當年獲美國FDA批準，2001年獲我國食品藥品監(jiān)督管理局批準并應(yīng)用于臨床及研究中。2006年，首 個CGM產(chǎn)品正式上市。自此，即時、持續(xù)、準確監(jiān)測人體血糖變化成為可能，醫(yī)生及患者臨床需求得到滿足。

       CGM是一種以電化學為基本原理，通過微創(chuàng)傳感器手段監(jiān)測皮下組織間液葡萄糖濃度的技術(shù)，可間接反映血糖水平，實現(xiàn)對糖尿病患者全天候血糖濃度的實時監(jiān)測。

       與血中葡萄糖濃度相比，組織間液葡萄糖濃度能夠真正反映葡萄糖對器官和組織的影響程度。既往臨床采用血糖作為指標，是由于缺乏可靠、便捷的組織間液葡萄糖濃度測量方法。伴隨著CGM技術(shù)的應(yīng)用，這一痛點得到解決，使對與血糖濃度密切相關(guān)的組織間液葡萄糖濃度的持續(xù)監(jiān)測成為可能。

       目前，CGM技術(shù)根據(jù)在使用過程中能否即時顯示監(jiān)測結(jié)果，可分為非實時CGM系統(tǒng)和實時CGM系統(tǒng)。非實時CGM又包括回顧性CGM系統(tǒng)和間歇掃描式，其缺點是無法顯示實時數(shù)據(jù)，沒有高低血糖預(yù)警、報警功能。實時CGM系統(tǒng)則可以實時監(jiān)測，具備高低血糖報警和預(yù)警功能。多項研究顯示，實時CGM系統(tǒng)能夠顯著改善糖尿病患者的血糖控制水平。

       實時CGM技術(shù)的優(yōu)勢在臨床中體現(xiàn)得淋漓盡致。紀立農(nóng)認為，相較于傳統(tǒng)的患者自我血糖監(jiān)測（self-monitoring of blood glucose，SMBG），新技術(shù)的應(yīng)用為醫(yī)生臨床決策以及患者自我控糖帶來了諸多便利。傳統(tǒng)監(jiān)測方式主要為使用血糖儀采集指血，雖然可以立即測得某一時點的血糖值，但卻存在較多短板。如，患者每日需進行多次測量，需要反復(fù)穿刺皮膚取血，痛感嚴重，畏懼心理使得患者依從性較差，難以獲得動態(tài)連續(xù)血糖數(shù)據(jù)，因此無法了解真實的血糖狀況；另外，糖尿病患者需要隨身攜帶采血針、血糖儀、試紙等全套工具，步驟繁瑣，檢測不便；同時，此種方式存在較多監(jiān)控盲區(qū)，患者極有可能遺漏兩次測量間的高低波動狀態(tài)；而且，糖尿病治療導(dǎo)致的低血糖通過SMBG方式也難以做到及時發(fā)現(xiàn)，嚴重低血糖如果不能被及時預(yù)測和及時預(yù)防和救治可能休克甚至死亡。

       而實時CGM技術(shù)，逐一擊破了上述難點。

       以拜耳實時CGM系統(tǒng)為例，近日，該產(chǎn)品憑借突破性創(chuàng)新技術(shù)在海南被批準先行落地，并完成首例患者佩戴。其創(chuàng)新的微絲感測技術(shù)能夠減輕佩戴區(qū)域的炎癥反應(yīng)，幾乎無痛感，有利于長期佩戴；該產(chǎn)品可連續(xù)佩戴14天，與2021 ADA指南推薦CGM系統(tǒng)的佩戴天數(shù)一致，減少了操作次數(shù)，提高了便捷性。

       最重要的是，該系統(tǒng)可每分鐘監(jiān)測一次組織間液葡萄糖變化，全天可記錄1440個值，保證了數(shù)據(jù)的持續(xù)性和穩(wěn)定性，更能反映人體真實血糖變化情況，以便及時發(fā)現(xiàn)不易被傳統(tǒng)血糖儀監(jiān)測到的隱匿性高/低血糖，有效指導(dǎo)當前治療方案的調(diào)整以及生活方式干預(yù)。在紀立農(nóng)看來，這對臨床工作意義重大。

       此外，針對患者血糖波動，拜耳實時CGM系統(tǒng)還可提前15分鐘進行預(yù)警，幫助患者盡早發(fā)現(xiàn)血糖變化。這對于糖尿病常見并發(fā)癥——低血糖而言，至關(guān)重要。紀立農(nóng)強調(diào)，“低血糖容易引起身體不適，如心慌、乏力、昏迷，如果得不到及時緩解，可能發(fā)生嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，甚至喪失生命。實時CGM系統(tǒng)可以個性化設(shè)置低血糖閾值，系統(tǒng)根據(jù)患者血糖變化趨勢，計算出是否存在低血糖風險，并提前15分鐘發(fā)出預(yù)警，讓患者能夠及時采取措施應(yīng)對，如進食少量食物，以免出現(xiàn)更嚴重的后果。”

       為何是15分鐘？紀立農(nóng)解釋到：“若提前太長時間，可能加重患者**負擔，讓患者無所適從，而15分鐘對于采取措施預(yù)防低血糖已經(jīng)足夠。”此前ADA也明確指出，患者發(fā)生低血糖時，標準的臨床補糖操作，緩解低血糖時間為15分鐘。因此，15分鐘是最合理且有臨床意義的低血糖預(yù)測時間窗。

       另外，紀立農(nóng)提醒，患者在飲用含糖飲料或攝入食物15分鐘后，還需再次檢測血糖水平是否得到修正，以便確定是否需要采取進一步的治療措施。而拜耳實時CGM系統(tǒng)還可以提供在飲用含糖飲料或攝入食物后血糖的變化趨勢，讓我們對預(yù)防和救治措施是否有效有一個比較明確的評估。

       多元因素影響，CGM市場滲透率有待提升

       雖然CGM技術(shù)極大提高了糖尿病防治水平，但其應(yīng)用范圍卻不甚廣泛。

       眾所周知，糖尿病群體龐大，分類復(fù)雜。目前，臨床上主要將其分為1型糖尿病、2型糖尿病、特殊類型糖尿病及妊娠期糖尿病四大類，而CGM系統(tǒng)也有特定的適用人群。紀立農(nóng)介紹，由于1型糖尿病患者血糖波動大，需要及時監(jiān)測，因此CGM系統(tǒng)主要適用于該類患者。此外，部分需要胰島素強化治療的2型糖尿病患者、血糖波動大的2型糖尿病患者（如反復(fù)低血糖、夜間低血糖、空腹高血糖等），以及妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠的患者，也需要此類產(chǎn)品。

       數(shù)據(jù)顯示，2019年我國CGM滲透率在1型糖尿病領(lǐng)域最高，為5%。需要胰島素強化治療的2型糖尿病CGM滲透率為0.5%，而不需要強化的2型僅0.05%。談及CGM低滲透率的影響因素，紀立農(nóng)認為，首先是費用問題，連續(xù)佩戴費用較高，很多患者無力負擔，其次是醫(yī)生認知度較低，因?qū)τ诔掷m(xù)監(jiān)測生成的數(shù)據(jù)的解讀能力低而無法充分用于指導(dǎo)臨床決策。

       不過，CGM應(yīng)用于臨床的春天似乎已悄然到來。2020年ADA指南將TIR（葡萄糖目標范圍內(nèi)時間）正式推薦用于血糖控制評估，同年，《中國2型糖尿病防治指南》也將TIR納入。這預(yù)示著CGM臨床應(yīng)用將步入更為標準化、規(guī)范化的進程。

       另外，隨著患者教育和產(chǎn)品推廣的進一步加強，預(yù)計2030年CGM滲透率將會得到較大提升，1型糖尿病患者的CGM滲透率將上升至30%，需要胰島素強化治療的2型糖尿病患者的CGM滲透率將增至2030年的15%，在非強化治療的2型糖尿病領(lǐng)域滲透率將達到1%。

       關(guān)于未來

       自19世紀中葉起，醫(yī)療從業(yè)者便開始研究尿糖，拉開了血糖管理大幕。多年來，科研人員一直致力于提高尿糖監(jiān)測水平，直到1908年尿糖檢測被商業(yè)化，糖尿病護理的基礎(chǔ)得以奠定。時至今日，經(jīng)過數(shù)次迭代更新，血糖監(jiān)測技術(shù)已取得長足進步。尤其自1999年CGM技術(shù)出現(xiàn)后，血糖監(jiān)測逐漸進入精準數(shù)字化時代。

       整體來看，CGM核心難點為外膜設(shè)計、算法、工廠較準技術(shù)、規(guī)模量產(chǎn)后的穩(wěn)定性等，經(jīng)過數(shù)年發(fā)展，CGM技術(shù)已逐漸攻破以上難點以提升性能，包括傳感器從第一代到二代、三代及四代的多元發(fā)展，MARD值（相對差異的平均絕 對值）不斷降低，指血較準次數(shù)減少，傳感器壽命延長，非BGM輔助產(chǎn)品及可與胰島素泵聯(lián)用的iCGMs等，發(fā)展趨勢不可謂不樂觀。

       對于CGM技術(shù)的未來發(fā)展，紀立農(nóng)表示，該技術(shù)提供的數(shù)據(jù)非常豐富，甚至超出了人類對數(shù)據(jù)的解讀能力，因此，未來隨著人工智能技術(shù)在CGM數(shù)據(jù)解讀領(lǐng)域的應(yīng)用，醫(yī)生的醫(yī)療決策將得到進一步指導(dǎo)，相信屆時糖尿病整體防治水平也將得到更大提升。

       參考資料：

       國際糖尿?。焊庞[血糖監(jiān)測技術(shù)變遷，CGM應(yīng)用未來可期

       華泰證券：血糖監(jiān)測行業(yè)研究：CGM，明日之星，未來可期