CDMO服務(wù)和藥物開發(fā)齊驅(qū)并進(jìn)，昂博制藥初試鋒芒

       6月25日，昂博制藥向港交所遞交招股書，擬在主板掛牌上市。昂博制藥是一家專注于肽類藥物的全球第四大CDMO企業(yè)，幫助全球的各大藥企開發(fā)商業(yè)化生產(chǎn)肽類藥物。昂博制藥已與多家國際領(lǐng)先藥企簽訂了多項(xiàng)藥物合作開發(fā)協(xié)議，這些藥物未來有望陸續(xù)在加拿大，歐盟和美國批準(zhǔn)上市。

       近期，昂博的Icatibant（艾替班特）成功在歐盟國家獲得上市銷售批準(zhǔn) (https://www.adalvo.com/article/adalvo-announces-successful-dcp-closure-for-icatibant )，是其業(yè)務(wù)發(fā)展的一座重要里程碑。艾替班特是一款特異性的緩激肽B2受體拮抗劑，通過阻斷水腫形成的關(guān)鍵介質(zhì)——緩激肽發(fā)揮作用。2008年該藥首次在歐盟被批準(zhǔn)用于治療成人遺傳性血管水腫（HAE）的急性發(fā)作，商品名為Firazyr。

       HAE是一種常染色體顯性遺傳的、以反復(fù)發(fā)作自限性組織水腫為特征的一種罕見且嚴(yán)重的遺傳病。目前，HAE還沒有可治愈的辦法，只能預(yù)防和治療HAE急性發(fā)作，盡量減少危及生命的急性發(fā)作次數(shù)。中國的HAE患者大約在5萬人左右，假定其中有25%的患者每年至少出現(xiàn)一次嚴(yán)重的急性發(fā)且有能力和機(jī)會(huì)進(jìn)行緊急治療，可大致推算出艾替班特在中國的潛在使用量大約1.25~2.5萬支/年。

       數(shù)據(jù)顯示，2020年全球多肽類藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到628億美元，預(yù)計(jì)2025年將進(jìn)一步增加332億美元到960億美元。2020年至2025年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為8.8%。根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，盡管以目前的銷售收入計(jì)，多肽類藥物市場(chǎng)僅占全球藥物市場(chǎng)總量的一小部分，但多肽是增長(zhǎng)第二快的藥物類別，且預(yù)計(jì)其市場(chǎng)規(guī)模于2030年將達(dá)到1419億美元。

       圖片來源：昂博制藥招股說明書

       1優(yōu)秀的藥物分子“家族”—— 多肽藥物

       1901年，科學(xué)家首次從水解實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)并命名了肽，此后，多肽藥物也拉開了自己的時(shí)代序幕。如今，科學(xué)界將2~100個(gè)氨基酸通過酰胺鍵（-CO-NH-）連接的分子歸屬為肽類，連接氨基酸分子的酰胺鍵也被稱為肽鍵。

       與人類耗時(shí)費(fèi)力尋找靶點(diǎn)所開發(fā)的很多藥物分子不同，多肽類藥物往往天然存在于自然界中，調(diào)節(jié)生命體內(nèi)的各種細(xì)胞行為。作為藥物開發(fā)的天然起點(diǎn)，多肽藥物開發(fā)有著巨大的潛力和優(yōu)勢(shì)。如今多肽類藥物分子廣泛應(yīng)用于臨床，與我們的健康息息相關(guān)，比如青霉素，胰島素、催產(chǎn)素、降鈣素、生長(zhǎng)抑素等都屬于肽類藥物。

       不同肽類藥物對(duì)比

       圖片來源：昂博制藥招股說明書

       2多肽藥物研發(fā)進(jìn)入快速增長(zhǎng)期

       肽類藥物因其復(fù)雜性及與蛋白質(zhì)生物制藥相似的特性，一般具有較高的進(jìn)入壁壘。另一方面，與蛋白質(zhì)生物制藥相比，肽類藥物通常生產(chǎn)成本較低且產(chǎn)量較高。因此，全球許多生物技術(shù)公司和制藥公司都爭(zhēng)相進(jìn)入多肽藥物領(lǐng)域，多肽藥物市場(chǎng)逐漸進(jìn)入上升發(fā)展期。到2020年底，肽藥已經(jīng)成為全球增長(zhǎng)速度第二快的藥物類型。

       從產(chǎn)品結(jié)構(gòu)來看，全球肽類藥物市場(chǎng)以治療慢性病、腫瘤以及罕見病等品種為主導(dǎo)。一個(gè)極具潛力的大類藥物為用于治療II型糖尿病的GLP-1類似物，目前已經(jīng)上市的品種有利拉魯肽、艾塞那肽、杜拉魯肽等。其中杜拉魯肽2020全球銷售額達(dá)50.68億美元。

       3多肽藥物研發(fā)驅(qū)動(dòng)CDMO蓬勃發(fā)展

       肽類藥物在研發(fā)、生產(chǎn)、監(jiān)管方面與小分子化學(xué)藥和生物藥的差異較大，因此，肽類藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展走出了一條獨(dú)立于小分子化學(xué)藥和生物藥的新歷程。企業(yè)通常在研發(fā)早期就會(huì)選擇與CDMO企業(yè)進(jìn)行合作，主要有以下原因：

       成本因素：多肽藥物生產(chǎn)工藝的特殊性導(dǎo)致其無法使用小分子藥物和生物藥的研發(fā)、生產(chǎn)設(shè)備，一般的新藥研發(fā)企業(yè)布局多肽藥物的數(shù)量往往在1~2個(gè)，從成本角度考慮，獨(dú)自建立一整套多肽藥物研發(fā)和生產(chǎn)硬件設(shè)施就顯得極不合算。

       效率因素和成功率：多肽藥物在藥學(xué)研究，包括工藝研究、雜質(zhì)研究、方法研究、結(jié)構(gòu)鑒定等方面，與小分子化學(xué)藥、生物藥差別巨大，專業(yè)門檻高，與肽CDMO合作可以在一定程度上降低多肽新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，加快上市速度。

       合規(guī)性：多肽藥物的特殊性決定其合規(guī)性要求也比較特殊，需要專注于該領(lǐng)域的專家才能降低研發(fā)、生產(chǎn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)。而一般的新藥公司不會(huì)專門針對(duì)多肽這樣的細(xì)分領(lǐng)域進(jìn)行人才儲(chǔ)備，同時(shí)研發(fā)和生產(chǎn)體系也不會(huì)有針對(duì)性地按照多肽藥物合規(guī)性要求進(jìn)行相應(yīng)管理。

       CDMO行業(yè)巨大的發(fā)展前景使整個(gè)行業(yè)逐漸展現(xiàn)勃勃生機(jī)。近年來，無論是肽類藥物還是肽CDMO，都進(jìn)入了飛速發(fā)展的上升通道。但由于肽CDMO在生產(chǎn)工藝、設(shè)備、行業(yè)資源積累等方面對(duì)企業(yè)有較高的要求，也帶來了較高的行業(yè)壁壘。目前市場(chǎng)上僅有4家主流的肽CDMO，昂博制藥正是其中一家。

       4昂博制藥成全球第四大多肽CDMO

       昂博制藥自2005年開始運(yùn)營以來，專注于肽開發(fā)及生產(chǎn)，優(yōu)勢(shì)突出，增速又快，目前已經(jīng)成功研發(fā)出各類多肽新藥。據(jù)其招股書數(shù)據(jù)，按2020年的收入計(jì)，昂博制藥在全球肽CDMO市場(chǎng)中排名第四，占有3.2%的市場(chǎng)份額。在排名前四的肽CDMO公司中，昂博制藥的收益增長(zhǎng)最快，2015年至2020年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為28.6%，為同最  大競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手增長(zhǎng)率的兩倍以上。

       圖片來源：昂博制藥招股說明書

       2018年、2019年及2020年，昂博制藥來自多肽類CDMO服務(wù)的收益分別為3910萬美元、7560萬美元及7380萬美元；占同期收益的84.8%、90.0%及84.7%。位于北美、亞洲、歐洲及其他國家的CDMO客戶分別約占公司收益62.5%、26.2%、10.3%及1.0%。

       2018~2020年昂博制藥營業(yè)收入構(gòu)成

       圖片來源：昂博制藥招股說明書

       5三大優(yōu)勢(shì)筑成公司CDMO業(yè)務(wù)核心競(jìng)爭(zhēng)力

       核心團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)豐富，能提供藥物研發(fā)一體化服務(wù)

       昂博制藥擁有一支由500多名肽類專家、化學(xué)家及行業(yè)專業(yè)人員組成的專家團(tuán)隊(duì)，在肽類藥物的開發(fā)及生產(chǎn)方面具有縱向一體化能力，包括研發(fā)服務(wù)、非GMP中間體、GMP起始物料、臨床前規(guī)模至商業(yè)規(guī)模的原料藥、藥物制劑及分析開發(fā)與驗(yàn)證（不包括臨床試驗(yàn)服務(wù)）等。

       規(guī)?；a(chǎn)技術(shù)平臺(tái)，低成本高質(zhì)量的定制各類多肽服務(wù)

       公司作為CDMO領(lǐng)軍企業(yè)，在軟實(shí)力不斷提升的同時(shí)也在致力于打造世界一流水平硬實(shí)力。目前昂博公司在美國及中國運(yùn)營16條肽生產(chǎn)線，成為全世界最 大的cGMP肽生產(chǎn)公司之一。配置了1000L的固相反應(yīng)器和5000L的液相反應(yīng)器，每年產(chǎn)出肽原料藥超過300kg。

       在設(shè)計(jì)及改進(jìn)商業(yè)化肽生產(chǎn)工藝方面具備先進(jìn)技術(shù)能力，以化學(xué)合成工藝替代重組工藝，降低肽生產(chǎn)的成本，開發(fā)采用液相及固相合成的聯(lián)合方法專有技術(shù)，從而以更高的收益率生產(chǎn)更長(zhǎng)、更復(fù)雜的肽。

       中美工廠優(yōu)勢(shì)明顯，客戶群多元且留存率高

       昂博制藥是全球四大肽CDMO中唯一于美國及中國均有大量業(yè)務(wù)的公司。在美國的位于南卡羅萊納州北奧古斯塔的工廠總建筑面積約為82,566平方，主要負(fù)責(zé)肽CDMO業(yè)務(wù)的純化及質(zhì)量保證與控制，以及在研肽類生物等效藥產(chǎn)品及在研肽類生物類似藥產(chǎn)品的研發(fā)。截至2020年12月31日，美國工廠擁有10條肽純化生產(chǎn)線，其設(shè)備規(guī)格介于20厘米至100厘米不等。

       中國的工廠則是位于上海，主要負(fù)責(zé)大規(guī)模生產(chǎn)粗肽，以運(yùn)往美國作進(jìn)一步純化。截至2020年12月31日，中國工廠擁有71個(gè)規(guī)格介于20升至5,000升的反應(yīng)器，及6條肽純化生產(chǎn)線，其設(shè)備規(guī)格介于8厘米至45厘米。

       截至2020年12月31日，公司已為全球客戶提供了200多個(gè)新藥NCE項(xiàng)目。目前公司已服務(wù)多元化且強(qiáng)大的客戶群，涵蓋全球領(lǐng)先的制藥及生物技術(shù)公司以及前景廣闊的早期生物技術(shù)公司。昂博制藥通過新型分子開發(fā)的早期服務(wù)與客戶建立合作關(guān)系，并逐漸推進(jìn)到后期的商業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，客戶的留存率高達(dá)80%。多元化本土化的團(tuán)隊(duì)結(jié)構(gòu)有助于公司在海外市場(chǎng)的健康成長(zhǎng)，而目前業(yè)務(wù)來自海外的公司在國內(nèi)政策方面是備受支持的。

       6肽類藥物開發(fā)齊發(fā)力，業(yè)務(wù)增長(zhǎng)值得期待

       昂博制藥在CDMO業(yè)務(wù)之外，也加入了肽類藥物生物類似藥的開發(fā)中，主要包括以下三類：復(fù)雜多肽類仿制藥、緩釋多肽類藥物、GLP-1和胰島素類藥物。

       據(jù)招股書資料顯示，目前就生物等效肽類藥物而言，昂博制藥已連同合作伙伴等名義向FDA提交6項(xiàng)ANDA，向EMA提交2項(xiàng)申請(qǐng)，向CFIA提交1項(xiàng)申請(qǐng)及逾15項(xiàng)其他國際申請(qǐng)。

       現(xiàn)階段，肽類藥物主要用于治療糖尿病和其他代謝性疾病，也有少數(shù)用于治療肌肉骨骼疾病、腫瘤等的肽類藥物獲批上市。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年，全球銷量TOP20的肽類藥物中，用于代謝類疾病的藥物有13種。其中，胰島素相關(guān)肽藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到272億美元，并且預(yù)計(jì)未來10年將保持3.5%~4.5%的速度增長(zhǎng)。

       圖片來源：昂博制藥招股說明書

       昂博已著手準(zhǔn)備今年年底前推出商業(yè)化產(chǎn)品。其產(chǎn)品管線中將于近期上市的主要產(chǎn)品還包括特立帕肽、替度魯肽、利拉魯肽，而且基本上都在海外市場(chǎng)進(jìn)行臨床。

       目前公司的藥物開發(fā)業(yè)務(wù)同樣勢(shì)頭良好，2018年-2020年，藥物開發(fā)的收入分別為710萬美元、840萬美元、1130萬美元。到目前為止，公司的藥物開發(fā)收入來自合作伙伴支付的里程碑和研發(fā)費(fèi)用，隨著藥物有望陸續(xù)在加拿大，歐盟和美國批準(zhǔn)上市，加上海外市場(chǎng)相對(duì)強(qiáng)勁的需求和昂博高額的利潤分成，藥物開發(fā)業(yè)務(wù)后續(xù)有望為公司帶來可觀的收入增長(zhǎng)。

       近年來，多肽藥物的市場(chǎng)增長(zhǎng)率遠(yuǎn)高于化藥和生物藥?？蛇@僅僅是起步階段，隨著全球多肽類藥物的重磅品種（如：利拉魯肽，司美格魯肽，德谷胰島素等）專利紛紛到期，國內(nèi)外即將迎來多肽藥物的黃金時(shí)期。

       作為較早入局者之一，昂博制藥打破技術(shù)和政策壁壘，可以提供涵蓋整個(gè)肽生產(chǎn)及開發(fā)過程的綜合服務(wù)。專業(yè)的技術(shù)團(tuán)隊(duì)能夠研發(fā)出滿足各類市場(chǎng)需求的肽類產(chǎn)品，使公司在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中保持領(lǐng)先地位。隨著肽類藥物開發(fā)業(yè)務(wù)的持續(xù)向好，公司將迎來黃金發(fā)展期。

       參考資料：

       1. 昂博制藥招股說明書

       專欄作家：小時(shí)光

       生化與分子生物學(xué)背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實(shí)體瘤的發(fā)病機(jī)制和用藥方案?，F(xiàn)以發(fā)現(xiàn)和傳播知識(shí)為謀生手段，學(xué)無止境，希望自己永遠(yuǎn)保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫(yī)藥領(lǐng)域的黃金時(shí)代。