誰能改變特應性皮炎治療格局？

       2021年9月23日，F(xiàn)DA批準了首 款用于特應性皮炎（AD）治療的JAK外用乳膏劑。自Dupilumab引領(lǐng)IL-4/13抑制劑在AD的開拓后，JAK抑制劑已全面加入輕中度和中重度AD治療市場的競爭，充分證明Th2通路在AD中是重要的致病因素，在此之外，仍有很多靶點在進行探索。

       AD中的免疫發(fā)病機制

       AD的免疫相關(guān)發(fā)病機制主要有三個階段。當表皮屏障因為干燥等原因被破壞后，第一個階段由皮膚先天免疫被激活而開始；而后迅速激活第二個階段，適應性免疫應答，這一階段的核心為Th2活化并伴隨著IgE因?qū)^敏源敏感性增加而釋放增加，而后Th1, Th17和Th22等也相繼應答增加而釋放相應細胞因子，疾病變得更復雜；在免疫應答持續(xù)擴大后進入了第三個AD合并特應性疾病和非特應性疾病的階段慢性發(fā)展時期，合并的特應性疾病包括食物過敏、哮喘和鼻炎，合并非特應性疾病包括炎癥可能引起的動脈粥樣硬化癥的心血管疾病等。

       01 Dupilumab開拓適應性免疫應答

       其中很多新藥開發(fā)集中于第二個適應性免疫應答階段。而今已經(jīng)斬獲包括6歲及以上青少年和成年AD人群的Dupilumab（抗IL-4和IL-13抗體）也是最好證明IL?4 和 IL?13 是介導 AD 發(fā)病的重要細胞因子，目前正在開發(fā)6個月至6歲兒童AD人群。這一成功也開啟了探索“若僅靶向IL-4或IL-13是否能更好地提高AD療效”的問題。

       雖然從作用機制上看，IL-4因可驅(qū)動Th2細胞分化而被認為處于更核心的位置，但是IL-13在AD皮損皮膚中濃度更高，當AD皮損皮膚中IL-13的過度表達會導致皮膚屏障的破壞、皮膚感染的風險增加、炎癥進一步加劇、瘙癢，以及在慢性階段，重塑和皮膚增厚。

       IL-13在AD受損皮膚中過表達的作用

       康乃德的CBP-201是一種IL-4Rα拮抗劑，在31名患者的Ib期研究結(jié)果顯示，治療4周后，在接受CBP-201的患者中，高達50%的患者觀察到IGA 0/1，而安慰劑組為13%。EASI從基線的平均降低為74%，而安慰劑組為33%。雖然作用方式理論上與dupilumab相似，但似乎起效更快。

       CBP-201 IB試驗結(jié)果顯示EASI較基線變化明顯

       目前首 款特異性靶向IL-13的抗體Tralokinumab已于7月獲得歐盟批準上市，是一種針對IL-13的全人源化抗體，阻斷IL-13與IL-13Rα1和IL-13Rα2的結(jié)合，在III期關(guān)鍵單藥治療研究（ECZTRA 1和ECZTRA 2）中，在第16周時，tralokinumab （300mg皮下注射每2周1次）顯示出優(yōu)于安慰劑的效果，達到IGA0/1的比例為16%vs. 7%(ECZTRA1)和22% vs. 11% (ECZTRA2)，達到EASI-75的比例為25% vs.13%(ECZTRA1)和33%vs.11%(ECZTRA2)。眼部不良事件（包括結(jié)膜炎、角結(jié)膜炎和角膜炎）是既往在dupilumab研究中特別關(guān)注的，在其關(guān)鍵研究中發(fā)生率為11%，在tralokinumab進行ECZTRA1和ECZTRA2研究中，16周眼部不良事件發(fā)生率為7.6%，而安慰劑組為3%，這些眼部不良事件可能主要與IL-13阻斷活性有關(guān)，但也需要更長期的安全性數(shù)據(jù)來說明。

       另一個靶向IL-13的抗體Lebrikizumab的兩個關(guān)鍵III期試驗ADvocate1和ADvocate2也報告達到16周EASI-75的主要終點，Lebrikizumab的區(qū)別在于阻止IL-13Rα1/IL-4Rα異二聚體復合物的形成和信號傳導，但不影響IL-13結(jié)合IL-13Rα2 受體，這一特性是否影響安全和療效數(shù)據(jù)需要等待具體數(shù)據(jù)公布。

       這些靶向IL-4或IL-13的抗體涌入AD研發(fā)后，是否療效或應答時間上優(yōu)于dupilumab，且在dupilumab部分應答和無應答患者中有所作用，還需要時間來驗證。

       02 JAK抑制劑的廣泛應用

       JAK抑制劑在AD的應用也是針對適應性免疫應答階段相關(guān)細胞因子，目前JAK抑制劑口服和乳膏劑都能分別在中重度和輕中度AD人群中顯出療效。在口服JAK抑制劑中，從目前已經(jīng)獲得的III期臨床試驗結(jié)果可以看出，JAK1特異性抑制劑abrocitinib和upadacitinib已經(jīng)完成了與dupilumab頭對頭的臨床試驗，就目前療效而言，是dupilumab的強有力競爭者，也許可成為更優(yōu)的選擇，并且在JAK抑制劑中，這兩個JAK1特異性抑制劑相對于JAK1/2抑制劑baricitinib也展現(xiàn)了更好的療效，有討論認為中重度AD由于皮損面積廣泛，炎癥影響范圍比RA主要累及關(guān)節(jié)而言更廣，所以baricitinib用于AD的療效可能受限于劑量不夠高，但劑量的增高也會帶來安全性的問題。

       蘆可替尼乳膏劑治療輕中度AD在9月21日獲得FDA批準上市，關(guān)鍵性III期試驗結(jié)果顯示，治療8周后0.75%BID和1.5%BID IGA-TS均能達到39%-53.5%，而安慰劑組僅為約7.6%-15.1%。這樣的療效結(jié)果顯著優(yōu)于另一個用于輕中度AD的PDE4抑制劑crisaborole，PDE4抑制劑在AD中的開發(fā)目前僅有乳膏劑，系統(tǒng)性PDE4抑制劑阿普司特已經(jīng)被批準用于治療中度至重度銀屑病，而其在AD中的發(fā)展卻沒有進展。

       JAK抑制劑、Dupilumab和Tralokinumab關(guān)鍵性試驗結(jié)果橫向比較

       同時，JAK抑制劑也受到**的困擾，今年9月FDA要求修訂部分治療慢性炎癥的JAK抑制劑：托法替布、巴瑞替尼和upadacitinib的黑框警告，以提示這些藥物會提高癌癥、血栓、嚴重心臟事件和死亡的風險。巴瑞替尼和upadacitinib尚未在類似的大型安全性臨床試驗中進行研究，因此尚未充分評估風險。由于它們與托法替布具有相同的作用機制，因此 FDA 認為這些藥物可能具有相似的風險。

       而市面上另外兩種JAK抑制劑蘆可替尼片劑和fedratinib獲批用于骨髓纖維化，不適用于治療關(guān)節(jié)炎和其他炎癥，因此不在此次要求增加風險警示之列。蘆可替尼乳膏劑因是FDA批準的首 個JAK外用制劑，目前FDA寫明的使用方式為“短期，非連續(xù)使用”，是否作出了用藥時間的限制，會不被加上黑框警告？其實在外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑中也有類似描述，但PDE4抑制劑crisaborole中并沒有。

       目前臨床用于開發(fā)AD的主要JAK抑制劑

       03 Th2中及以外的探索

       在Th2通路中的免疫球蛋白E（IgE）升高是AD診斷的關(guān)鍵因素之一，在絕大多數(shù)AD患者中可以看到總IgE水平或至少一種過敏源特異性IgE顯示陽性，奧馬珠單抗是一種人源化單克隆抗體，能選擇性地與IgE結(jié)合，抑制IgE與效應細胞表面高親和力受體結(jié)合，阻止效應細胞活化脫顆粒、釋放炎癥因子及募集炎癥細胞。在名為ADAPT的試驗中發(fā)現(xiàn)，將奧馬珠單抗用于血清總IgE高的AD兒童中，24周時SCORAD較基線下降了33%，最終得療效還需要在隨機對照試驗中再驗證。

       皮膚先天免疫反應階段的上皮細胞源性胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素 (TSLP) 和IL-33會協(xié)同直接或非直接刺激固有2型淋巴細胞(ILC2)，進而激活Th2型細胞，鑒于它們在啟動皮膚先天免疫階段反應中的關(guān)鍵作用，所以也在AD中進行了探索，但目前針對這兩個靶點在AD的探索效果并不佳。

       2021年5月10日，安進宣布向FDA遞交了首 個TSLP抗體Tezepelumab的上市申請，用于治療重度哮喘。在名為Navigator的試驗結(jié)果證實，無論患者基線的嗜酸性粒細胞水平如何，Tezepelumab都能顯著降低哮喘年發(fā)作率（AAER）。哮喘、特應性皮炎等同屬特應性疾病，不少患者也都是合并產(chǎn)生，大約50%的嚴重哮喘病例存在嗜酸性粒細胞增多癥，所以與之相關(guān)的針對IL-4/IL-13的dupilumab和針對IL-5的mepolizumab都在有嗜酸性粒細胞升高的哮喘適應癥中獲批，但非嗜酸性粒細胞增多的哮喘一直無藥可用。而其開發(fā)并不是一帆風順，曾經(jīng)在特應性皮炎的適應癥的II期試驗失敗了，64.7% 的患者達到 EASI50 終點，而安慰劑組為 48.2%。

       Etokimab (ANB020) 是一種人源化抗人 IL-33 單克隆抗體 。在一項300名病人的2b期隨機中重度特應性皮炎雙盲安慰劑對照的ATLAS臨床研究中，etokimab各個給藥組均未能達到試驗的主要終點，這表明在第16周，相對于安慰劑組，濕疹面積和嚴重程度指數(shù)（EASI）在統(tǒng)計學上沒有更大的改善。在早期的試驗中發(fā)現(xiàn)能抑制中性粒細胞遷移，而在AD疾病后期中性粒細胞在炎癥浸潤中很少見，再生元的REGN3500在哮喘成功，在AD也失敗了，這為IL-33抑制在特應性皮炎中的未來帶來更多不確定因素。

       Treg靶點的在自免領(lǐng)域的開發(fā)目前也備受關(guān)注，在AD等疾病中Treg細胞不能正確發(fā)揮其抑制活性，從而導致免疫極化，用于AD治療的策略在于增強免疫系統(tǒng)Treg細胞肢體的策略將恢復耐受性并抑制慢性炎癥。默克斥資18.5億美元從Pandion Therapeutics買入IL-2融合蛋白藥物PT101，聚乙二醇化重組人 IL-2（LY3471851）是IL-2與高聚物偶聯(lián)的藥物，傳統(tǒng)的IL-2抗體藥物半衰期只有1-2個小時，而NKTR358每月只需注射1-2次，所以半衰期顯著延長，目前正處于Ib期試驗階段。