彌補小分子化藥缺陷，這類偶聯(lián)藥物為何大受藥企青睞？

       近年來，多肽作為后基因時代的熱點，已被廣泛應(yīng)用于藥物開發(fā)中。多肽可對靶點表現(xiàn)出精湛的親和力與特異性，同時可轉(zhuǎn)化為高效藥物，使副作用顯著降低?？茖W家們積極開發(fā)多肽偶聯(lián)藥物（PDC），彌補傳統(tǒng)小分子化學藥的缺陷，實現(xiàn)藥物的精準投遞，以較低的劑量、更高的效率治療腫瘤。

       截止目前，全球范圍內(nèi)已有兩款PDC產(chǎn)品獲批，另有多款PDC產(chǎn)品已進入臨床階段。這一領(lǐng)域已吸引很多生物醫(yī)藥公司的關(guān)注，其中既包括諾華（Novartis）、阿斯利康（AstraZeneca）、羅氏（Roche）等在內(nèi)的大型醫(yī)藥公司，也有多家中國公司，他們都在進行PDC產(chǎn)品的開發(fā)。為何PDC能從眾多藥物形式中脫穎而出、備受業(yè)內(nèi)青睞？

       PDC簡介

       PDC（Peptide Drug Conjugate） ，是一種新型的偶聯(lián)藥物，其結(jié)構(gòu)主要包含3個元素--細胞毒素，Linker以及靶向多肽，通過一個可分解的Linker將特定的多肽序列與細胞毒素共價結(jié)合。它將細胞毒素以提高局部濃度的形式靶向遞送至患病組織，減輕非疾病組織中的**效應(yīng)，從而減輕不良反應(yīng)，達到增效減毒的科學目的。

       PDC藥物作用機制（來源：參考1）

       PDC產(chǎn)品優(yōu)勢

       PDC整合了多肽的優(yōu)勢，具有較小的分子量，可生物降解同時不會引起免疫原性反應(yīng)。PDC可通過修飾肽鏈的氨基酸序列改變共軛疏水性和電離性質(zhì)，解決水溶性差、代謝不及時等問題，同時促進細胞通透性，避開了小分子藥物由于理化性質(zhì)欠佳在臨床開發(fā)中的磨損率較高這一難關(guān)。此外，低分子量的PDC更容易通過HPLC技術(shù)得到純化，這在藥代動力學中亦至關(guān)重要。PDC很大程度上提供了一個更靈活的藥代動力學優(yōu)化平臺。與抗體偶聯(lián)藥物（Antibody Drug Conjugate，ADC）相比，其分子量更小，不易引起自身免疫反應(yīng)；與抗體生產(chǎn)的復雜工藝過程相比，PDC更易合成與純化，有效降低大規(guī)模生產(chǎn)的成本。

       PDC產(chǎn)品三要素

       PDC是一類靶向治療藥物，其結(jié)構(gòu)與抗體偶聯(lián)藥物(ADC)類似，但在設(shè)計上有所不同。PDC由歸屬肽（Homing Peptide，即細胞靶向多肽）、連接子、有效載荷三部分組成，這三個部分協(xié)同將細胞**藥物通過特定受體遞送至腫瘤細胞。

       PDC結(jié)構(gòu)示意圖（來源：參考2）

       (1)細胞毒素

       細胞毒素被當作"有毒彈頭"應(yīng)用在PDC中，未加修飾的原始細胞毒素如不與靶向肽結(jié)合，其將癌細胞與正常細胞區(qū)分開的能力較差，**不受控制的缺點暴露無遺。細胞毒素通過合適的載體有效地交付給腫瘤組織去對抗其高疏水性，從而增強細胞毒素的藥代動力學和治療窗口。

       (2)Linker

       Linker的選擇是PDC設(shè)計中的關(guān)鍵因素之一。根據(jù)其長度、穩(wěn)定性、釋放機理、官能團、親/疏水性等特征，PDC中使用的Linker存在多種不同類型。

       (3)多肽

       在PDC藥物中，多肽最主要的功能是實現(xiàn)靶向定位。多肽與抗體的組成和連接方式均相同，都是由氨基酸通過肽鍵連接而成，不同的是，多肽相較于抗體，分子量更低，通常不具備蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)。多肽普遍存在于生物體內(nèi)，其廣泛參與和調(diào)節(jié)機體內(nèi)各系統(tǒng)、器官、組織和細胞的功能活動，在生命活動中發(fā)揮重要作用。因此也成為PDC藥物"另辟新徑"的基礎(chǔ)。

       重要的是，多肽相較于抗體更大的優(yōu)勢是生產(chǎn)成本和技術(shù)積累。特別是多肽作為治療性藥物也有長期的實踐應(yīng)用，因此，國內(nèi)企業(yè)在考慮創(chuàng)新轉(zhuǎn)型時，更多的也具備多肽的生產(chǎn)技術(shù)和設(shè)備，特別是固相合成、酶催化合成等多肽合成手段的應(yīng)用。

       PDC已獲批產(chǎn)品

       諾華--177Lu-dotatate（商品名Lutathera）

       2018年初，F(xiàn)DA批準諾華公司生產(chǎn)的創(chuàng)新性抗癌藥 Lutathera（镥氧奧曲肽）上市，用于治療成人生長抑素受體陽性的胃腸胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

       Lutathera是一種Lu-177標記的生長抑素類似物，屬于肽受體**核素療法（PRRT）。該藥物的機理是：通過與一種稱為生長激素抑制素受體的細胞結(jié)合而起作用，該生長抑素受體可能存在于某些腫瘤上。在與受體結(jié)合之后，藥物進入細胞，釋放輻射來損傷腫瘤細胞。

       除了用作治療的藥物之外，攜帶**核素的PDC還被成功開發(fā)為一類疾病診斷工具。

       Oncopeptides公司--Pepaxto（melphalan flufenamide，也被稱為melflufen）

       2月26日，生物醫(yī)藥公司Oncopeptides宣布，F(xiàn)DA加速批準了其PDC藥物Pepaxto（melphalan flufenamide，也被稱為melflufen）上市，用于聯(lián)合地塞米松治療接受過至少四種治療前期方法，且至少對一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調(diào)節(jié)劑和一種靶向CD38的單克隆抗體耐藥的復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。公開資料顯示，Pepaxto采用創(chuàng)新技術(shù)將多肽與細胞**藥物連接，產(chǎn)生親脂性化合物并分布在細胞中，通過靶向MM細胞中過度表達的氨肽酶，進而將細胞**藥物帶入MM細胞中釋放。

       近期，另一家名為Theratechnologies的生物醫(yī)藥公司也公布了其研發(fā)管線中兩款PDC的研究進展。其中，TH1902是以多西他賽為有效載荷的PDC，擬開發(fā)用以治療三陰性乳腺癌和卵巢癌。另一款TH1904則以多柔比星為有效載荷，擬開發(fā)治療卵巢癌。這兩款PDC均是以神經(jīng)降壓素受體3（SORT1，也稱為NTSR3）為靶點。

       SORT1，也稱神經(jīng)降壓素受體3，是一種膜結(jié)合受體，屬于V P S10P受體家族。SORT1在向細胞內(nèi)運輸和分選各種配體（包括神經(jīng)降壓素、顆粒蛋白前體和載脂蛋白 E）方面發(fā)揮著不同的作用。另一方面，在許多類型的人類癌癥中也觀察到 SORT1 的上調(diào)，如乳腺癌、卵巢癌、胰 腺癌和黑色素瘤以及垂體腺瘤。

       在藥物的結(jié)構(gòu)形式上，TH1902應(yīng)該算是常規(guī)的偶聯(lián)藥物形式。目前，TH1902已經(jīng)進入臨床Ⅰ期研究，計劃Q4發(fā)布早期的安全性和有效性數(shù)據(jù)。2021年初，F(xiàn)DA也曾授予TH1902單藥治療標準療法難治的分揀蛋白（sortilin）陽性復發(fā)性晚期實體瘤的快速通道認證。

       另一款TH1904則以多柔比星為有效載荷，擬開發(fā)治療卵巢癌。根據(jù)Theratechnologies公司官方資料，與傳統(tǒng)化療相比，TH1902和TH1904可將抗癌活性成分選擇性遞送至癌細胞中的SORT1上，抗癌活性成分迅速被癌細胞內(nèi)化從而釋放。臨床前研究表明：與單獨使用多西他賽相比，結(jié)合了靶向SORT1受體的多肽、連接子和多西他賽的TH1902具有更好的抗轉(zhuǎn)移活性，且耐受性更佳。

       與小分子和生物制品相比，盡管PDC在臨床試驗中取得的進展仍較少，但其多功能性以及許多優(yōu)勢意味著PDC是一個發(fā)展前景廣闊的研究領(lǐng)域。而中國正在經(jīng)歷生物類似藥、PD-1/L1、ADC藥物扎堆的時代，PDC藥物或許將是中國偶聯(lián)藥物開發(fā)企業(yè)另辟蹊徑所在。

       參考來源：

       1. Paul Hoppenz,Sylvia Els-Heindl and Annette G.Beck-Sickinger. Peptide-Drug Conjugates and Their Targets in Advanced Cancer Therapies. Fronters in Chemistry. 2020, 8, 571.

       2. Bethany M Cooper，et al（2021）. Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide-drug conjugates (PDCs). Chem Soc Rev ,DOI：10.1039/D0CS00556H.

       3.Bethany M Cooper，et al. Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide-drug conjugates (PDCs). Chem Soc Rev, 2021, 50, 1480-1494.