從2021年ESMO看PD-(L)1×TGF-β

       2021年ESMO大會召開在即，官網(wǎng)已公布了部分摘要。其中，恒瑞醫(yī)藥披露了SHR-1701多項臨床數(shù)據(jù)，SHR-1701聯(lián)用法米替尼治療晚期胰 腺癌和膽道癌的ORR分別為43%（3/7）和33%（1/3），膽管癌患者最常見的3級TRAE為膽紅素結(jié)合物增加（2/3），沒有4/5級不良事件的報告。

       此外，SHR-1701一線治療PD-L1陽性NSCLC，ORR達44.2%，DCR達73.1%，常見的TRAE包括皮疹、貧血、食欲下降、ALT升高等，免疫相關(guān)不良事件（irAE）達40.4%。總的來說，有亮點也有不足，但樣本量較少，數(shù)據(jù)較有限，仍是管中窺豹。

       8月23日，默克宣布終止M7824（PD-L1×TGF-β）聯(lián)合化療一線治療膽管癌的二期臨床，主要原因是OS未能達到預(yù)設(shè)終點，再次折戟臨床。

       從非小細胞肺癌適應(yīng)癥到膽管癌適應(yīng)癥，頻頻失敗的背后讓投資者記牢了默克公司M7824這個品種，但更值得玩味的是，TGF-β×PD-(L)1究竟是不是一個好的選擇？

       根據(jù)目前的數(shù)據(jù)，PD-(L)1×TGF-β部分適應(yīng)癥的臨床數(shù)據(jù)甚至無法匹敵PD-1抑制劑，實屬遺憾。而針對這一靶點組合，數(shù)十家國內(nèi)企業(yè)正在臨床前或臨床階段展開緊鑼密鼓的研究，其中恒瑞醫(yī)藥一馬當先，SHR-1701兩項適應(yīng)癥已步入臨床Ⅲ期。

       01 TGF-β靶點簡介

       轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）信號通路在成熟有機體和發(fā)育中的胚胎中參與許多細胞過程，包括細胞生長、細胞分化、細胞凋亡、細胞動態(tài)平衡等其他細胞過程。TGF-β類配體與Ⅱ型受體結(jié)合，Ⅱ型受體招募并磷酸化Ⅰ型受體，Ⅰ型受體再磷酸化受體調(diào)控的SMAD蛋白，這些蛋白再與coSMAD結(jié)合。R-SMAD/coSMAD復(fù)合體作為轉(zhuǎn)錄因子再細胞核內(nèi)聚集，參與目標基因表達的調(diào)控。

       有研究表明TGF-β在健康細胞和腫瘤細胞中發(fā)揮不同的作用。在健康細胞中，TGF-β主要發(fā)揮腫瘤抑制的作用，在促進細胞凋亡、抑制細胞增殖等方面發(fā)揮重要的作用；在癌細胞中，TGF-β會阻斷CD4+T細胞向效應(yīng)T細胞的分化，促進CD4+T細胞向Treg細胞的分化，導致腫瘤微環(huán)境中大量充斥著Treg細胞，最終導致腫瘤細胞的逃逸。

       圖：TGF-β在腫瘤細胞中的作用

       這種摸棱兩可又看似矛盾的作用機制反映出科學界對于TGF-β這一靶點的研究上存在一定空白。TGF-β究竟是在哪些細胞中發(fā)揮免疫抑制的作用，在哪些細胞中扮演抑制腫瘤生長的角色，尚不明確。因此，有觀點認為TGF-β作為信號分子只是一個執(zhí)行者，并不參與決策，或許也是對于特定的癌腫。從目前的研究來看，TGF-β對于非小細胞肺癌和膽道癌的療效有限，但這同樣可以被挑戰(zhàn)，畢竟在2018年ASCO上，M7824便是以NSCLC適應(yīng)癥閃亮登場，PD-L1高表達組ORR實現(xiàn)71.4%的優(yōu)異成績。在未來的研究中，或許要對患者群體進行更精細化的篩選，在深刻了解患者腫瘤的背景下展開更恰達的治療。此外，還需加深認識PD-(L)1和TGF-β靶點的協(xié)同性，兩個靶點的疊加不等同藥理效應(yīng)的疊加，臨床試驗的驗證至關(guān)重要。

       02 TGF-β藥物簡介

       （1）M7824是PD-L1×TGF-β賽道中響當當?shù)乃幬?，由默克公司研發(fā)。在2018年ASCO上，針對復(fù)發(fā)/難治性非小細胞肺癌患者，M7824憑借在PD-L1高表達組71.4%的ORR數(shù)據(jù)一鳴驚人。也正是憑借這一數(shù)據(jù)，英國老牌制藥企業(yè)GSK不惜斥資最高達37億歐元（282.6億人民幣）的費用與默克共同開發(fā)M7824。

       2021年，M7824屢遭滑鐵盧，從NSCLC適應(yīng)癥挑戰(zhàn)K藥失敗，到二線治療膽管癌僅10.1%的ORR數(shù)據(jù)，再到一線治療膽管癌OS數(shù)據(jù)不佳，處于臨床階段的適應(yīng)癥已所剩無幾。2019年，AB Bernstein分析師Wimal Kapadia對于GSK收購M7824這筆天價交易，形容為“通過引入一個可靠的合作伙伴，有助于確定被低估資產(chǎn)的價值”，現(xiàn)在回頭看有點戲謔。

       圖：M7824作用機制

       數(shù)據(jù)來源：Merck

       （2）SHR-1701是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一款抗PD-L1×TGF-βRⅡ雙功能融合蛋白，可以阻斷PD-1/PD-L1通路，并中和腫瘤微環(huán)境中的TGF-β。目前，SHR-1701針對晚期結(jié)直腸癌、晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部癌兩項適應(yīng)癥已處于臨床Ⅲ期。除了單藥療法外，恒瑞正探索SHR-1701聯(lián)合貝伐珠單抗、法米替尼、阿昔替尼等藥物用于實體瘤適應(yīng)癥的治療。

       2021年ASCO公布了SHR-1701用于實體瘤和EGFR突變NSCLCⅠ期臨床數(shù)據(jù)。截至2020年10月30日，49名可評估實體瘤患者接受6周SHR-1701治療，ORR達17.8%，DCR為40%，mDoR未達到；24名可評估的NSCLC瘤患者接受8.7周SHR-1701單藥治療，ORR達16.7%，DCR為50%，三級以上的TRAE率為7.4%，包括貧血、低血鉀癥等，沒有4-5級TRAE。總的來說，在兩個試驗中，患者使用SHR-1701的時間較短，ASCO披露的數(shù)據(jù)缺少關(guān)鍵DoR數(shù)據(jù)，對于藥物的評價仍須待更多的數(shù)據(jù)披露。

       （3）Y101D是友芝友生物利用自主專利四價對稱雙特異性抗體CHECKBODY平臺開發(fā)的靶向PD-L1和TGF-β的雙功能融合抗體。2021年1月獲FDA批準開展臨床試驗，緊接著于2月又獲得NMPA開展用于實體瘤的臨床試驗。

       從結(jié)構(gòu)上看，Y101D結(jié)構(gòu)較特殊，其結(jié)合TGF-β端為抗TGF-β抗體的Fv結(jié)構(gòu)，而M7824靶向TGF-β端的為受體TGFBRII的胞外區(qū)。前臨床藥學研究表明：Y101D抗體候選藥物表達量高、穩(wěn)定性好、糖型簡單，并且在多種小鼠腫瘤模型中展示出顯著的腫瘤抑制效果。

       圖：Y101D結(jié)構(gòu)

       數(shù)據(jù)來源：友芝友生物

       （4）PM8001是普米斯生物首 個雙特異性抗體，于2020年3月獲得NMPA頒發(fā)的藥物臨床試驗批件。從結(jié)構(gòu)上看，PM8001結(jié)構(gòu)與M7824類似，N端可識別結(jié)合PD-L1的抗體結(jié)構(gòu)，C端可結(jié)合TGF-β的TGF-β受體Ⅱ型融合蛋白；不含輕鏈結(jié)構(gòu)，不存在輕重鏈錯配問題；且分子量較小，對實體瘤穿透能力較強。

       2020年3月，普米斯與邁威生物簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，將在珠海成立合資公司，用于開展PM8001在大中華區(qū)的臨床研究、商業(yè)化生產(chǎn)和銷售工作。

       圖：PM8001結(jié)構(gòu)

       數(shù)據(jù)來源：普米斯生物

       （5）QLS31901是齊魯制藥的一款PD-L1×TGF-β雙特異性抗體，可同時阻斷PD-L1和TGF-β通路，改善腫瘤微環(huán)境，促進免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷。QLS31901于2021年3月獲批臨床。6月2日，QLS31901完成首例患者給藥。

       圖：QLS31901作用機制

       數(shù)據(jù)來源：齊魯網(wǎng)

       03 總結(jié)

       在M7824早期亮眼的數(shù)據(jù)下，一批國內(nèi)制藥企業(yè)布局了PD-L1×TGF-β這一靶點組合，包括恒瑞醫(yī)藥、普米斯生物、齊魯制藥、友芝友等。據(jù)不完全統(tǒng)計，針對這一靶點組合國內(nèi)處于臨床階段的企業(yè)數(shù)量已接近10家，處于臨床前階段的企業(yè)超過10家。此外，君實生物和維立志博布局了PD-1×TGF-β雙抗。

       在如此多企業(yè)的布局下，這一靶點組合風險與機遇并存，一方面，PD-(L)1×TGF-β尚無藥物獲批上市，M7824頻頻折戟，研發(fā)風險較高；另一方面，藥物研發(fā)趨于同質(zhì)化，即使研發(fā)成功，商業(yè)化抑或面臨激烈競爭。

       當然，在這個階段討論商業(yè)化的競爭或許尚為時過早，成功研發(fā)、加速上市是每一個布局PD-(L)1×TGF-β企業(yè)的當務(wù)之急。