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藥明巨諾CAR-T療法產(chǎn)品瑞基侖賽注射液首次全球上市

熱門推薦: 瑞基侖賽注射液 CAR-T 藥明巨諾
作者:駱北  來源:藥渡
  2021-09-10
2021年9月6日,蘇州藥明巨諾生物科技有限公司宣布其靶向CD19的自體嵌合抗原受體T(CAR-T)細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品倍諾達(dá)(瑞基奧侖賽注射液,研發(fā)代號JWCAR029)被中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)上市

       2021年9月6日,蘇州藥明巨諾生物科技有限公司宣布其靶向CD19的自體嵌合抗原受體T(CAR-T)細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品倍諾達(dá)(瑞基奧侖賽注射液,研發(fā)代號JWCAR029)被中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)上市,用于治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤(r/r LBCL)成人患者。該產(chǎn)品為中國首 個獲批為1類生物制品的CAR-T產(chǎn)品,也是全球第六款獲批的CAR-T產(chǎn)品。

       倍諾達(dá)

       來源:藥明巨諾官網(wǎng)

       倍諾達(dá)是首 款中國自主開發(fā)的、獲批為1類生物制品的CAR-T產(chǎn)品,也是目前唯一同時獲得“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)、優(yōu)先審評和突破性治療藥物三項(xiàng)殊榮的已獲批CAR-T產(chǎn)品。

       倍諾達(dá)的獲批是基于一項(xiàng)單臂、多中心、關(guān)鍵性研究(RELIANCE研究)的結(jié)果,旨在評估瑞基奧侖賽在中國復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤(r/r LBCL)患者中的有效性及安全性。RELIANCE研究結(jié)果顯示,瑞基奧侖賽展現(xiàn)了較高且持續(xù)的疾病緩解率,以及較低的CAR-T治療相關(guān)**。

       藥明巨諾在第62屆美國血液學(xué)會(ASH)年會上公布瑞基奧侖賽注射液在新藥研究路徑下的關(guān)鍵性臨床研究(RELIANCE試驗(yàn))數(shù)據(jù)。在JWCAR029關(guān)鍵性研究(RELIANCE試驗(yàn))中的58例可評估有效性患者數(shù)據(jù)顯示,最 佳客觀緩解率為75.9%(95% CI,62.8 ~ 86.1),最 佳完全緩解率為51.7%(95% CI,38.2 ~ 65.1)。中位隨訪時間8.9個月,未達(dá)到中位OS,6個月DOR、PFS和OS分別為60.0%、54.2%和90.8%。在59例接受治療的患者中,28位患者(47.5%)出現(xiàn)了不同等級的細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)。分別有2位患者(3.4%)與1位患者(1.7%)出現(xiàn)了3級與4級CRS。CRS的中位發(fā)病時間為輸注后的4.5天(范圍1至5),中位持續(xù)時間為7.0天(范圍1至18)。12位患者出現(xiàn)了神經(jīng)**,其中僅有3位患者(5.1%)表現(xiàn)嚴(yán)重(均為3級)。神經(jīng)**的中位發(fā)病時間為輸注后的8.5天,中位持續(xù)時間為12.5天(范圍1至49)。除1例患者在CAR-T細(xì)胞回輸后第8天死亡(因膿毒癥導(dǎo)致的死亡)時4級的CRS仍然未得到緩解,其他所有患者的CRS和神經(jīng)**癥狀均得到解決并消失。

       大B細(xì)胞淋巴瘤(LBCL)是所含大B淋巴樣細(xì)胞的細(xì)胞核大小超過正常巨噬細(xì)胞核或超出正常淋巴細(xì)胞核兩倍的惡性淋巴瘤,主要為彌散類型,是所有國家和年齡組最常見的非霍奇金淋巴瘤的一個亞類,占新診斷病例的三分之一以上。傳統(tǒng)的放化療、手術(shù)、造血干細(xì)胞移植等治療方法雖然延長了部分血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的生存時間;R-CHOP、R-CHOEP、R-miniCHOP、DA-EPOCH-R作為目前一線治療方案,對于復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤(r/r LBCL)患者的治療仍然存在預(yù)后差、死亡風(fēng)險高的問題。復(fù)發(fā)、難治甚至耐藥現(xiàn)象,仍然是目前所面臨的巨大挑戰(zhàn)?!?020版CSCO淋巴瘤診療指南》已將CAR-T細(xì)胞治療納入復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的備選方案。

       01

       CAR-T療法的全球批準(zhǔn)

       嵌合抗原受體(CAR,Chimeric antigen receptor)-T細(xì)胞免疫療法是一種腫瘤過繼細(xì)胞免疫療法,基本原理是利用基因工程修飾T淋巴細(xì)胞,使其表達(dá)嵌合抗原受體,以非MHC(major histocompatibility complex,主要組織相容性復(fù)合體)限制性的方式殺傷腫瘤細(xì)胞。作為一種近些年興起的腫瘤治療方法,目前已經(jīng)成為繼手術(shù)、放療、化療之后的第4種腫瘤治療方法。該療法在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的靶向性、殺傷性和持久性,并在治療血液腫瘤方向有顯著治療效果[1-2]。

        1-4代CAR-T細(xì)胞結(jié)構(gòu)示意圖

  1-4代CAR-T細(xì)胞結(jié)構(gòu)示意圖[3]

       CAR的結(jié)構(gòu)主要包括三部分: 胞外抗原結(jié)合區(qū)、跨膜結(jié)構(gòu)區(qū)和胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)。胞外抗原結(jié)合區(qū)由抗體的可變區(qū)序列(scFv))構(gòu)成,負(fù)責(zé)特異性地識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的抗原,通過針對不同腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原來設(shè)計CAR的胞外抗原結(jié)合區(qū);跨膜區(qū)負(fù)責(zé)連接胞外抗原結(jié)合區(qū)和胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū),由同源或異源的二聚體膜蛋白組成,通過改變跨膜區(qū)的設(shè)計可以調(diào)節(jié)CAR基因的表達(dá)程度;胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)通常采用免疫受體酪氨酸活化基序,最常見的是CD3ζ 和免疫球蛋白Fc受體γ鏈[4]。

       (1) Kymriah(Tisagenlecleucel、CTL019):全球首 款CAR-T療法產(chǎn)品

       2017年8月30日,美國FDA批準(zhǔn)諾華公司的Kymriah上市,用于治療病情難治或出現(xiàn)兩次及以上復(fù)發(fā)的25歲以下B細(xì)胞前體急性淋巴性白血病(ALL)患者。這是人類歷史上首次批準(zhǔn)的一種CD19靶向的基因修飾自體T細(xì)胞免疫療法(CAR-T療法),通過修飾患者自身的T細(xì)胞來對抗和殺死癌細(xì)胞。

       2018年5月1日,諾華公司宣布Kymriah第二個適應(yīng)癥被FDA批準(zhǔn)上市,用于先前接受兩種或兩種以上系統(tǒng)治療的成人復(fù)發(fā)性或難治性(r/r)大B細(xì)胞淋巴瘤患者(r/r LBCL)的治療,包括非特指型彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、高級別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL。

       Figure1.KYMRIAH Infusion Bag

       在一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、單臂試驗(yàn) (ELIANA, NCT02228096) 中評估了 Kymriah在患有r/r B細(xì)胞前體ALL的兒童和年輕成人中的療效。試驗(yàn)結(jié)果顯示,在63名可評估的患者中,注射Kymriah三個月后的CR/CRi達(dá)83%,所有患者均為MRD陰性。一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、單臂試驗(yàn)(JULIET,NCT02445248)試驗(yàn)評價了Kymriah在接受≥ 2 線化療(包括利妥昔單抗和蒽環(huán)類藥物,或自體造血干細(xì)胞移植(HSCT))后復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者中的有效性和安全性。試驗(yàn)結(jié)果顯示,r/r LBCL患者的總緩解率達(dá)50%、完全緩解率為32%、18%的患者部分緩解。安全性結(jié)果表明,Kymriah最常見的不良反應(yīng)(>20%)為細(xì)胞因子釋放綜合征(79%)、低丙種球蛋白血癥(43%)、不明原因感染(41%)、發(fā)熱(40%)、食欲減退(37%)、頭痛(37%)、腦?。?4%)、低血壓(31%)、出血發(fā)作(31%)、心動過速(26%)、惡心(26%)、腹瀉(26%)、嘔吐(26%)、病毒感染性疾病(26%)、缺氧(24%)、疲勞(25%)、急性腎損傷(24%)、水腫(21%)、咳嗽(21%)和譫妄(21%)。

       諾華公司的年報顯示,2019年Kymriah的銷售額僅為2.78億美元。盡管2020年受到COVID-19的嚴(yán)重影響,但仍實(shí)現(xiàn)了大幅的增長,達(dá)到了4.74億美元。

       銷量分析表

       2018年9月27日,西比曼生物科技集團(tuán)(Cellular Biomedicine Group Inc.)宣布,其已與諾華公司達(dá)成戰(zhàn)略許可和合作協(xié)議,負(fù)責(zé)在中國生產(chǎn)和供應(yīng)CAR-T細(xì)胞治療藥物Kymriah?(Tisagenlecleucel),諾華公司將成為營銷許可的獨(dú)家持有人。CDE顯示,Kymriah在中國已獲得臨床試驗(yàn)(JXSL1900067、JXSL1900121、CXSL2000370、CXSL2000369)默示許可。藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺顯示,其用于治療成人復(fù)發(fā)性或難治性侵襲性B-細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤臨床III期試驗(yàn)(CTR20200561)已于2020年6月15日開始招募。

       臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可表

       CDE表  

       2017月10日18日,吉利德旗下Kite Pharma Inc.公司的CD19靶向CAR-T療法產(chǎn)品“Yescarta”被美國FDA批準(zhǔn)上市,用于接受兩種或兩種以上系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤(r/r LBCL)的成人患者,包括非特指型的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、高級別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL,是美國FDA批準(zhǔn)的首 款針對特定非霍奇金淋巴瘤(NHL)的CAR-T細(xì)胞藥物。2021年3月5日,其用于接受2種或多種系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤(r/r FL)成人患者的擴(kuò)展適應(yīng)癥申請獲得美國FDA加速批準(zhǔn),成為全球首 個獲批上市用于r/rFL的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。據(jù)ZUMA-5單臂、開放標(biāo)簽、多中心試驗(yàn)結(jié)果顯示,Yescarta的中位隨訪時間達(dá)到17.5個月時, 104例療效可評估的惰性非霍奇金淋巴瘤患者的總緩解率(ORR)達(dá)到92%,完全緩解率(CR)達(dá)到76%,其中濾泡淋巴瘤患者的ORR為94%,CR達(dá)到80%,中位DOR、PFS、OS尚未達(dá)到,64%的FL患者在數(shù)據(jù)截止時仍保持緩解。

       復(fù)星凱特生物科技有限公司2017年初從吉利德旗下Kite Pharma Inc.公司引進(jìn)Yescarta (Axicabtagene ciloleucel) 在中國進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移,并獲授權(quán)在中國進(jìn)行本地化生產(chǎn)的靶向人CD19自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。阿基侖賽注射液(奕凱達(dá),Yescarta)用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者(包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤非特指型、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、高級別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤)的新藥上市申請已于2021年6月22日獲得NMPA批準(zhǔn)上市。2021年8月17日,NMPA正式將阿基侖賽注射液的新增適應(yīng)癥納入突破性治療藥物程序,擬定適應(yīng)癥為治療接受過二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性惰性非霍奇金淋巴瘤(r/r iNHL),包含濾泡性淋巴瘤(FL)和邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)。

       阿基侖賽注射液上市

       吉利德公司年報顯示,Yescarta 2020年全年取得了5.63億美元的銷售業(yè)績,相較于2019年全年4.56億美元的銷售業(yè)績,實(shí)現(xiàn)了23.46%的增長幅度。

       銷量分析

       (3) Tecartus(Brexucabtagene autoleucel、KTE-X19):全球首 個治療成人復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤(r/r MCL)的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。

       2020年7月24日,吉利德旗下Kite Pharma Inc.公司的CD19靶向CAR-T細(xì)胞療法Tecartus在美國獲FDA加速批準(zhǔn)上市,成為全球首 個并且是唯一一個獲批治療成人復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤(r/r MCL)的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。

       一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽、多中心臨床試驗(yàn)(ZUMA-2、NCT02601313)對先前接受過蒽環(huán)類藥物或包含苯達(dá)莫司汀的化療、抗CD20抗體和Bruton酪氨酸激酶抑制劑(BTKi;伊布替尼或阿卡替尼)的復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤(r/r MCL)成年患者單次注射Tecartus的療效和安全性進(jìn)行了評估。臨床結(jié)果顯示,在有效評估患者中的客觀緩解率(ORR)為87%,完全緩解率為62%,部分緩解率為25%。安全性試驗(yàn)結(jié)果顯示,Tecartus 最常見的(≥ 10%)3級或以上不良反應(yīng)為貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、低血壓、低磷血癥、腦病、白細(xì)胞減少癥、缺氧、發(fā)熱、低鈉血癥、高血壓、不明原因感染、肺炎、低鈣血癥和淋巴細(xì)胞減少癥。

       根據(jù)吉列德(Gilead Sciences Inc)公司2020年年報顯示,Tecartus銷售額為0.44億美金。

       (4) Breyanzi(Lisocabtagene maraleucel、JCAR017):**更低

       2021年2月5日,百時美施貴寶(BMS)旗下Juno Therapeutics公司開發(fā)的CD19靶向CAR-T療法Breyanzi(Lisocabtagene maraleucel,研發(fā)代號JCAR017)被美國FDA批準(zhǔn)上市,用于治療經(jīng)過2種或多種系統(tǒng)治療線后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤(r/r LBCL)的成年患者,包括未特指的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)(包括源自惰性淋巴瘤的DLBCL)、高級別B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、3B級濾泡性淋巴瘤。該療法獲得美國FDA授予的孤兒藥、突破性療法認(rèn)定和再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法認(rèn)定(RMAT)。這款療法的獨(dú)特之處在于,Breyanzi由純化的CD8陽性和CD4陽性T細(xì)胞以特定比例組成,從而可以更好地控制細(xì)胞療法的毒副作用。

       在一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、單臂試驗(yàn) (TRANSCEND、NCT02631044) 中對r/r LBCL成人患者使用Breyanzi療效評估發(fā)現(xiàn),總緩解率為73%,54%的患者達(dá)到完全緩解(CR)。不良反應(yīng)結(jié)果提示,Breyanzi最常見的任何級別(≥ 20%)的非實(shí)驗(yàn)室不良反應(yīng)為疲勞、細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)、肌肉骨骼疼痛、惡心、頭痛、腦病、不明原因感染、食欲下降、腹瀉、低血壓、心動過速、頭暈、咳嗽、便秘、腹痛疼痛、嘔吐和水腫。

       (5) Abecma(Idecabtagene vicleucel、bb2121):全球首例BCMA靶向CAR-T細(xì)胞療法

       2021年3月26日,百時美施貴寶(BMS)旗下Celgene Corporation公司的靶向B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)的嵌合抗原受體(CAR)-T細(xì)胞免疫療法Abecma得到美國FDA批準(zhǔn)上市,用于治療既往接受過4種或更多種療法(包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗 CD38 單克隆抗體)后復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤(r/r MM)成人患者。此前Abecma被FDA授予孤兒藥和突破性藥物資格(BTD)。

       一項(xiàng)既往接受過至少3種治療(包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗 CD38 單克隆抗體)后復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤(r/r MM)患者的臨床試驗(yàn)(MM-001研究)顯示,在可評估的100名患者中,總緩解率(ORR)達(dá)72%,28%的患者達(dá)到完全緩解(CR),首次應(yīng)答的中位時間為1個月。Abecma安全性數(shù)據(jù)顯示,大于等于3 級的不良反應(yīng)包括細(xì)胞因子釋放綜合征 (9%)、神經(jīng)** (4%)、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥 (1.6%)、感染 (23%) 和長期血細(xì)胞減少 (61%)。

       02

       其他臨床在研CAR-T

       Ciltacabtagene autoleucel(西達(dá)基奧侖賽):

       西達(dá)基奧侖賽

       西達(dá)基奧侖賽是由南京傳奇生物科技有限公司研發(fā)的一款靶向B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)的嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)的療法,該療法用于治療復(fù)發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤(r/r MM)。

       2017年12月18日,中國NMPA將西達(dá)基奧侖賽納入優(yōu)先審評名單(CXSL1700201);2020年8月,授予西達(dá)基奧侖賽突破性藥物資格(BTD)。目前在我國處于臨床II期研究階段。在美國,2019年2月被美國FDA授予孤兒藥資格;2019年12月FDA授予西達(dá)基奧侖賽突破性藥物資格。2020年12月22日,由Janssen Research & Development Llc和Nanjing Legend Biotech向FDA提交上市申請,用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。

       CARTITUDE-1(1b/2期)研究結(jié)果顯示,西達(dá)基奧侖賽18個月中位隨訪的總緩解率(ORR)為98%,其中80%的患者達(dá)到了嚴(yán)格意義的完全緩解(sCR)。18個月無進(jìn)展生存率(PFS)為66%,總生存率(OS)為81%。

       03

       小結(jié)

       從2017年8月30日美國FDA批準(zhǔn)全球首 款CAR-T細(xì)胞療法上市至今,全世界范圍內(nèi)已有6款CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品被批準(zhǔn)上市用于各種復(fù)發(fā)或難治性血液腫瘤的治療。國內(nèi)雖起步較晚,但也有多家公司布局CAR-T細(xì)胞療法并取得優(yōu)異的成績。

       作為近幾年新興的創(chuàng)新療法,已經(jīng)迅速從起步階段邁入了快速發(fā)展階段。相比于傳統(tǒng)創(chuàng)新藥物,CAR-T細(xì)胞療法研發(fā)成本高,并且需要采集患者T細(xì)胞進(jìn)行個性化定制,導(dǎo)致了細(xì)胞免疫療法不菲的治療價格。另外,CAR-T細(xì)胞免疫療法也存在一定的風(fēng)險,如脫靶效應(yīng)、細(xì)胞因子突釋綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)**等。但作為一種新興的細(xì)胞免疫療法,其給腫瘤患者帶來的希望是毋庸置疑的。

       所批準(zhǔn)上市的6款CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品中,5款產(chǎn)品針對的是CD19靶點(diǎn),1款BCMA靶點(diǎn)。臨床在研(I-III期)的CAR-T療法也多集中于CD19靶點(diǎn),與BCMA靶點(diǎn)療法比例達(dá)到5:1。

       在適應(yīng)癥方面,批準(zhǔn)上市的CAR-T療法全部針對于非實(shí)體瘤的治療,CAR-T療法用于實(shí)體瘤的研究僅處于臨床II期(4例)、臨床I期(4例)、臨床前(6例)等早期研發(fā)階段,離上市尚為遙遠(yuǎn)。

       因此,新靶點(diǎn)、新治療領(lǐng)域(實(shí)體瘤)或?qū)⑹荂AR-T細(xì)胞療法未來發(fā)展的重要方向。期待在不久的將來,CAR-T療法能為更多的腫瘤患者帶來福音。

       參考文獻(xiàn)

       [1] 榮斌,原野,吳純啟,等。CAR-T細(xì)胞免疫療法的研究進(jìn)展[J]。中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志,2018:6(30),8-12.

       [2] 李芳。CAR-T細(xì)胞免疫療法的原理及最新研究進(jìn)展[J]?,F(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2010:35(23),3648-3651.

       [3] 張婧,李小龍,黃曉峰,等。嵌合抗原受體T細(xì)胞在血液和實(shí)體腫瘤中的應(yīng)用[J]。廣東醫(yī)學(xué),2018:39,253-257.

       [4] 肖義軍,周谷成。CAR-T 細(xì)胞免疫治療腫瘤的原理和臨床應(yīng)用概述[J]。生物學(xué)教學(xué),2018:43(9),4-5.

       

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