NMPA發(fā)布血管內導管同品種對比臨床評價技術審查指導原則

       9月7日，國家藥監(jiān)局發(fā)布血管內導管同品種對比臨床評價技術審查指導原則的通告（2021年第68號）。

       原文如下：

       國家藥監(jiān)局關于發(fā)布血管內導管同品種對比臨床評價技術審查指導原則的通告（2021年第68號）

       為加強醫(yī)療器械產品注冊工作的監(jiān)督和指導，進一步提高注冊審查質量，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《血管內導管同品種對比臨床評價技術審查指導原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

       特此通告。

       附件

       血管內導管同品種對比臨床評價技術審查指導原則

       一、前言

       本指導原則旨在幫助和指導注冊申請人開展血管內導管產品同品種對比臨床評價工作，同時有助于審評機構對該類產品的臨床評價進行科學規(guī)范的審評，提高審評工作的質量和效率。

       本指導原則是對血管內導管產品同品種對比臨床評價資料的一般要求，注冊申請人應依據(jù)具體產品的特點對臨床評價資料的內容進行充實和細化。注冊申請人還應依據(jù)具體產品的特性和對比的情況選擇適用的條款。

       本指導原則是對注冊申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

       本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

       二、適用范圍

       本指導原則是對短期、中長期血管內導管產品同品種對比臨床評價工作的指導，本文中“同品種對比臨床評價”是指《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》中提出的“通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價”的評價過程。

       本文中“血管內導管”是指可部分或全部插入或植入靜脈或動脈系統(tǒng)，用于建立血管與外界的液體或其他物質通路的單腔或多腔的管狀器械，如中心靜脈導管（CVC）、經外周置入的中心靜脈導管（PICC）、導管頭端或尖端進入中心靜脈的植入式給藥裝置（TIAP）、外周靜脈導管（PIV，或中線導管）等。不包括具有獨立診斷或治療功能的導管，如血管球囊擴張導管等。

       三、血管內導管同品種對比臨床評價的基本原則

       同品種對比的目的在于合理的使用同品種產品的臨床數(shù)據(jù)作為支持申報產品臨床安全有效性的證據(jù)。因此，同品種產品與申報產品是否基本等同的對比過程，也是同品種產品臨床數(shù)據(jù)在何種程度上可用于支持申報產品臨床安全有效性的判定過程?！夺t(yī)療器械臨床評價技術指導原則》已對同品種醫(yī)療器械的定義、判定原則、同品種對比的評價路徑、同品種臨床數(shù)據(jù)的收集方法和分析評價方法等進行了闡述，同品種對比臨床評價原則上應符合《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》的要求。

       血管內導管產品進行同品種對比時，選擇的同品種產品應為已上市的，具有基本相同的預期用途和相似技術特征的產品。應從預期用途、技術特征、生物學特征三個方面進行對比，優(yōu)先選擇同質性較高的產品。建議首先考慮選擇同類產品作為同品種產品，如確實有需要選擇不同種類的產品作為同品種，或需要選擇多個同品種產品時，應充分說明理由。血管內導管的同品種對比需要綜合性評價，因此除了功能完全獨立的組件情況外，與每一個同品種產品進行對比時建議考慮對比全部項目。

       四、對比項目的基本要求

       與同品種產品具體對比項目應符合《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》中的要求，應其中需關注細分項目下的以下內容：

       （一）基本原理

       血管內導管產品基本原理主要為建立血管與外界的液體或其他物質通路，但由于導管放置位置以及導管頭端在人體中到達的解剖學位置不同，導致臨床預期用途和風險不同，因此需詳細說明并對比導管作用的解剖學部位，其中還應重點說明對比導管頭端到達的解剖學部位。此外，由于產品設計上的差異所帶來的不同功能，其實現(xiàn)功能的原理也應進行詳細對比。例如特殊設計的頭端構型實現(xiàn)降低血管損傷的原理，或帶有涂層的設計減少纖維蛋白黏附/導管相關性血栓的原理等。

       （二）結構組成

       目前已申報注冊的同類導管基本結構較固定，區(qū)別主要是分腔數(shù)量、各腔大小分布區(qū)別；接頭種類的區(qū)別；導管頭端開孔位置和數(shù)量區(qū)別、涂層的區(qū)別等。

       （三）生產工藝與制造材料

       血管內導管應主要對比產品與人體直接或間接接觸的原材料，包括導管、延長管、接頭、涂層、不透射線物質等的材料化學名稱。同時血管內導管的制管、分腔、頭端處理、涂層等工藝會對產品性能產生影響，也可能直接影響到產品的臨床安全有效性。注冊申請人可分析工藝的差異，并提交支持性資料證明差異不對臨床產生不利影響，也可通過申報產品自身非臨床和/或臨床證據(jù)評價產品是否達到要求。

       （四）性能要求

       血管內導管應根據(jù)產品種類，符合YY0285系列中適用的強制性行業(yè)標準，再根據(jù)產品的設計特征對比相應的技術要求。多數(shù)情況下，行業(yè)標準中有明確接受閾值時，該性能可不進行對比，如化學性能中的紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量等項目和生物性能中的細菌內毒素等項目，其他常用需進行對比的性能根據(jù)產品種類可能包括：

       ·導管尺寸（應包括內徑、外徑、有效長度。水合導管應提供水合前后有效長度）

       ·分腔情況（包括數(shù)量、形狀、內徑）

       ·頭端構型（包括頭端形狀、開孔形態(tài)、開孔數(shù)量、開孔位置等）

       ·是否為水合導管

       ·導管剛性

       ·導管伸長率

       ·射線可探測

       ·耐腐蝕性

       ·流速（應包括各管腔、各額定壓力下的流速）

       ·管腔標識

       ·距離標識

       ·導管各部分峰值拉力（包括頭端、管狀部分、導管座或連接器與管路之間的每個連接處及各管狀部分之間的連接處）

       ·接頭（包括類型、尺寸、形狀等）

       ·座的構型

       ·耐壓性能/爆破強度

       ·抗負壓性能/導管癟扁

       ·耐彎曲疲勞

       ·涂層性能（包括涂層均勻性、可靠性、涂層功能相關指標等）

       （五）適用范圍

       對比應包括：適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應癥、適用的疾病階段和程度、使用環(huán)境。

       （六）使用方法

       例如應關注不同導管臨床使用的預處理方法的差異，導管的預處理可能包括彎曲、剪切、涂層激活等。再如應關注不同置管方法的對比，使用穿刺加X射線定位方法和心電監(jiān)測下的置管術對比，配用器械、置管手術時間和精準度會有差異。上述操作方法的差異可能導致臨床的風險和受益也會有所不同。

       （七）禁忌癥

       根據(jù)血管內導管的種類，分別對比絕 對禁忌癥和相對禁忌癥（如適用）。

       （八）防范措施和警告

       對比包括但不限于：已知不良反應如并發(fā)癥（術中、術后）、藥物相容性警示信息、與其他配用藥物如消毒劑的相容性警示信息、增塑劑警示信息、可能的誤操作或性能失效（如防針刺功能失效）下的處理方法等。

       （九）說明書

       應重點關注禁忌癥、警示信息、操作注意事項、已知不良事件、藥物相容性的差異。

       除已要求的對比內容外，需要考慮申報產品和同品種產品特征增加或選擇對比項目。對不適用項目應詳細闡述其不適用的理由。

       五、差異分析及證據(jù)提供

       經與同品種產品詳細對比后，所有的差異均應逐一分析，提供支持性資料，并提交相應非臨床或臨床證據(jù)證明該差異不對產品的臨床使用產生不利影響，資料的提交形式和要求應符合《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》。同類的血管內導管（如CVC間，PICC間）在性能指標方面常見有差異，有時這些差異可能沒有絕 對的優(yōu)劣。例如，有的產品會降低導管的壁厚和峰值拉力，以求達到更高的管腔流速；也有的產品為了達到更高的爆破壓力，而選用更硬質的導管材料，因此可能會增加導管末頭端對血管壁的損傷風險。因此臨床評價需要綜合考慮產品的臨床風險受益。在分析這些差異時，首先可以通過是否符合適用的國家和/或行業(yè)標準中性能要求說明產品是否滿足臨床使用需求。第二，若差異存在于一些在國家和/或行業(yè)標準中未給出限值的指標，注冊申請人可選擇采用進行相同檢測方法下實測值進行對比，也可以從是否能夠滿足臨床使用需求的角度論述差異是否對臨床使用產生不利影響。如流量要求，通常標準中規(guī)定了該項目標稱值允差和測定方法，但未規(guī)定流量標稱值，是由注冊申請人根據(jù)產品設計自定義限值，注冊申請人可在相同方法下測量申報產品與同品種產品的實測數(shù)值進行對比，也可提供申報產品的自身數(shù)據(jù)證明其安全有效性。第三，一些未列入標準或產品技術要求，但是對產品性能、生產控制或臨床使用極為重要的指標也應進行對比分析等。

       六、同品種產品數(shù)據(jù)的使用

       由于血管內導管實現(xiàn)臨床功能的原理主要為建立符合臨床流量需求或其他物質輸送需求的人體血管與外界通路，因此在有效性方面較易通過同品種產品對比得出結論。通常情況下，除了宣稱具有抗感染、抗血栓功能涂層的安全、有效性外，多數(shù)情況可通過非臨床數(shù)據(jù)證明與同品種產品的差異不產生不利影響。

       血管內導管的安全性指標如導管相關感染、血栓發(fā)生率等，以及上述的宣稱具有抗感染、抗血栓功能涂層的有效性指標，通常需要較大的樣本量才能夠得出統(tǒng)計學結論，并且臨床結局與患者情況、手術方式、術后護理緊密相關，在嚴謹設計的上市前臨床試驗中不易體現(xiàn)產品用于真實世界的情況。因此相較于同品種產品上市前的臨床試驗生成的小規(guī)模臨床數(shù)據(jù)，上市后的臨床應用中產生的數(shù)據(jù)更適于輔助判定產品安全性。由于發(fā)生感染、血栓的影響因素復雜，在評價同品種產品臨床資料時，不良事件與導管相關性的判定描述和判定依據(jù)尤為重要。另外流行病學數(shù)據(jù)對血管內導管產品臨床使用的安全性評價具有較好的指導意義，建議注冊申請人收集最新的血管內導管或其中某一類產品的感染發(fā)生率、感染病死率等數(shù)據(jù)，與同品種產品或申報產品的已有安全性臨床數(shù)據(jù)進行對比。

       多數(shù)血管內導管產品臨床應用廣泛，使用量大，同時產品設計相對成熟，對比出的差異不一定是單一產品所面臨問題，而是具有相同特征的同類產品所面臨的問題，因此同品種產品上市后的臨床數(shù)據(jù)可除搜索已選用的同品種產品臨床數(shù)據(jù)外，建議對有相同特征的同類產品進行數(shù)據(jù)收集，從而支持申報產品的臨床安全、有效性。例如，抗感染涂層的臨床作用，可以通過模擬實驗和/或上市前臨床試驗對拔管后細菌定植情況評價其抗細菌定植的效果，但減少細菌定植這一指標是否與降低導管相關感染率這一臨床結局有關聯(lián)，是否從而降低導管相關感染率，僅通過上市前臨床試驗很難得出的結論。若注冊申請人宣稱涂層具有降低感染的作用，可以考慮使用同類涂層的血管內導管上的臨床數(shù)據(jù)，結合血管內導管流行病學報告，得到適當?shù)淖C據(jù)。同品種對比臨床評價是臨床評價的其中一種路徑，可與其他路徑如臨床試驗等共同使用，對產品進行綜合臨床評價。

       七、參考文獻

       1.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則的通告》（2015年第14號）

       2.《血管內導管相關感染的預防與治療指南》（2007版）

       3.《Guidance On Premarket notification [510（K）] Submission For Short-Term and Long-Term Intravascular Catheters》（1997）FDA

       4.《輸液治療實踐標準》美國靜脈輸液護理協(xié)會（Infusion Nursing Society，INS）

       5.Implanted Blood Access Devices for Hemodialysis- Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff；June 28, 2013；CDRH FDA.

       6.《血液凈化標準操作規(guī)程》（2015版）

       7.《血液透析血管通路臨床實踐指南》

       8.《中國血液透析用血管通路專家共識》（第1版）

       9.《血管內導管相關感染診療指南》IDSA（2009增補版）

       八、起草單位

       國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心。

       附錄1：血管內導管產品同品種對比中一些常見情形舉例

       （一）不同留置時間的血管內導管間對比

       如CVC根據(jù)置管方式和留置時間可分為隧道式和非隧道式，一般情況下企業(yè)宣稱隧道式導管植入時間大于30天，部分產品植入時間可超過1年，非隧道式導管植入時間小于30天。由于這兩種產品的有效性相關的臨床及非臨床指標具有可比性，且臨床試驗中短期觀察時間點和安全性指標均相同，因此二者可考慮相互作為同品種產品。隧道式導管由于在體內植入時間長，因此在選用非隧道式作為同品種產品進行對比時，還應補充證據(jù)證明大于30天植入的安全有效性。

       （二）帶有涂層和不帶有涂層的血管內導管間對比

       目前涂層按功能分主要有增加潤滑性能、抗細菌定植、抗感染、抗血栓三種功能。當選用不帶有涂層的血管內導管作為同品種產品時，其涂層差異是否帶來不利影響可通過帶有涂層的血管內導管的自身數(shù)據(jù)或其他證據(jù)（如同種涂層臨床數(shù)據(jù)等）進行證明。

       （三）使用不同主要原材料的血管內導管間對比

       一般情況下不同材料的同種血管內導管，由于其物理、化學、生物性能均需要符合YY0285系列相關標準，同種導管間其性能具有可比性，因此不同材料的同種導管可作為同品種產品。由于材料特性導致的差異，如材料安全性等指標可通過申報產品自身數(shù)據(jù)或其他證據(jù)，如同種材料的臨床應用情況等，證明上述差異不帶來不利影響。

       當難以獲得同品種產品部分原材料信息時，也可將無法進行對比的部分作為差異項，參照上述原則提供申報產品自身數(shù)據(jù)或其他證據(jù)證明該差異不帶來不利影響。

       （四）不同臨床置管操作方法的血管內導管間對比

       例如PICC產品可使用常規(guī)在X射線定位的置管術（穿刺法）和心電監(jiān)測下的置管術，前者較高程度依賴于醫(yī)生的臨床操作經驗，后者可在導絲頭端到達預期位置附近時提供心電信號引導。若注冊申請人宣稱使用后者方法能夠降低導管異位等術中并發(fā)癥的風險，提高導管頭端到達預期位置的精確度，減少手術時間，減少醫(yī)生與患者的射線暴露時間等，應單獨提供置管有效性的證據(jù)。而二者術后CVC的臨床安全有效性的評價基本與術中導引措施的差異無直接關聯(lián)，因此可互相作為同品種產品。

       （五）導管包產品與單獨血管內導管產品間對比

       一般情況下，其中血管內導管作為導管包中最主要組件，與同種單獨血管內導管產品可互相作為同品種產品。導管包中的血管內導管可能經過二次滅菌，與單獨血管內導管產品此方面差異，可通過滅菌驗證報告證明二次滅菌不對CVC產生不利影響。導管包中的附件大部分已列入豁免臨床試驗目錄，因此附件也可選用其他評價路徑進行評價。

       （六）植入式給藥裝置不同導管頭端植入位置間對比

       植入式給藥裝置的導管頭端可植入靜脈、動脈、腹膜內或椎管內（鞘內/硬膜外）等部位，僅用于非血管內的適應癥的產品也可參照本指導原則進行臨床評價。導管頭端植入位置不同的產品也可以作為同品種產品進行對比，其中應重點對比適應癥、產品結構、頭端構型、流量等方面的差異，提供不對臨床使用產生不利影響的證據(jù)。

       （七）不宜作為同品種產品的情況

       血液凈化用CVC和輸液用CVC，由于兩者在適應癥、適用人群、檢測項目、生物學評價、臨床使用、已知不良事件等各方面均不相同，是兩個不同的產品，因此血液凈化用CVC和輸液用CVC互相不宜作為同品種產品。

       附錄2：血管內導管典型產品概述

       （一）中心靜脈導管（CVC）

       CVC是指可經由頸內靜脈、股靜脈或鎖骨下靜脈等插入中心靜脈系統(tǒng)，用于血液凈化、液體輸注、抽取血樣、測量中心靜脈壓的血管內導管。根據(jù)置管方式可分為隧道式和非隧道式，根據(jù)產品結構可分為單腔、雙腔、三腔等。根據(jù)其用途可分為血液凈化用CVC和輸液用CVC，其中前者包括血液透析、透析濾過等血液凈化用CVC，后者包括輸液、測壓等用途CVC。

       （二）經外周中心靜脈導管（PICC）

       PICC是指可經由外周靜脈，如貴要靜脈、肘正中靜脈、頭靜脈和肱靜脈等插入中心靜脈系統(tǒng)，用于液體輸注、抽取血樣的血管內導管。

       （三）植入式給藥裝置（TIAP）

       植入式給藥裝置或稱完全植入式輸液港（TIAP）（簡稱“輸液港”）是一種長期留置于人體內的輸液裝置，一般由皮下植入式輸液港（以下簡稱“港體”）、導管兩部分組成，部分產品帶有獨立的連接件。其中港體與連接件植入皮下，導管可植入靜脈、動脈、腹膜內或椎管內（鞘內/硬膜外）等部位，為患者建立長期液體通路，可經皮反復穿刺港體的注射座向人體內輸注藥物或抽吸體液，適用于需要進行化療、營養(yǎng)支持、腹水或胸腔積液抽吸引流、疼痛管理、采血及其他臨床需反復輸注或抽吸的患者。

       （四）靜脈留置針（IV-Caths.）

       靜脈留置針或稱靜脈套管針，針芯與外套管一同穿刺入外周靜脈后，將針芯抽出，外套管留置在血管中建立與外界的液體通路，進行輸液或血樣采集。一般留置時間為72小時。