致癌？肝損傷？是否限制劑量？基因治療盲點(diǎn)引FDA專(zhuān)家委員討論

　　此前有一組專(zhuān)家呼吁在基因療法的研發(fā)過(guò)程中應(yīng)使用更好的研究方法，并更嚴(yán)密地監(jiān)測(cè)基因治療的副作用。但在上周四舉行一次會(huì)議上，專(zhuān)家委員會(huì)表示不應(yīng)倡導(dǎo)這種對(duì)快速發(fā)展的基因治療研究進(jìn)行重大變革的策略。盡管該小組提出了如何使基因治療研究更安全的方法，但難以提出更廣泛的建議。

　　該委員會(huì)由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）召集組成，主要目的是針對(duì)基因治療的風(fēng)險(xiǎn)提出建議。此次會(huì)議首日的第一個(gè)會(huì)議主要討論的是基因注入細(xì)胞是否會(huì)最終導(dǎo)致癌癥發(fā)生，第二個(gè)會(huì)議則關(guān)注的是基因療法可能引起的肝損傷。

　　基因療法是否致癌仍存疑

　　在討論潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，專(zhuān)家們花了大量時(shí)間權(quán)衡和分析動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，其中一些甚至可以追溯到20多年前。結(jié)果表明，基因療法中一種常用的傳遞工具（腺相關(guān)病毒或AAV），可以將自身融合到某些動(dòng)物的基因組中，至少在小鼠中，這種整合與肝癌的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。

　　今年早些時(shí)候，當(dāng)一名接受生物技術(shù)公司UniQure開(kāi)發(fā)的實(shí)驗(yàn)性血友病基因療法的患者被診斷出患有肝癌后，人們對(duì)基因療法的致癌風(fēng)險(xiǎn)是否會(huì)在人類(lèi)中同樣發(fā)揮作用的擔(dān)憂(yōu)逐漸加劇。不過(guò)，UniQure已經(jīng)證明基因療法并不是導(dǎo)致患者患癌的元兇，F(xiàn)DA專(zhuān)家組也指出致癌風(fēng)險(xiǎn)仍然只是理論意義上的存在，而且在對(duì)大型動(dòng)物和人類(lèi)的試驗(yàn)中，并未能重現(xiàn)在小鼠身上令人擔(dān)憂(yōu)的致癌結(jié)果。

　　賓夕法尼亞大學(xué)研究員Denise Sabatino在會(huì)議上發(fā)言稱(chēng)，對(duì)接受血友病基因治療的狗進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，AAV確實(shí)融入了受試狗的基因組，但沒(méi)有導(dǎo)致參加試驗(yàn)的狗出現(xiàn)癌癥。美國(guó)頂級(jí)基因治療中心、全國(guó)兒童醫(yī)院再生醫(yī)學(xué)中心主任Christopher Breuer對(duì)此表示“這是基因療法中需要非常嚴(yán)密監(jiān)測(cè)的一部分，但是到目前為止，臨床上對(duì)此并沒(méi)有足夠程度的認(rèn)識(shí)”。根據(jù)輝瑞向FDA提交的一份公開(kāi)文件顯示，該公司在基因治療方面投入了大量資金，但該公司認(rèn)為，在“基因療法與人類(lèi)致癌存在明確的因果關(guān)系”之前，公司不應(yīng)該進(jìn)行更多的動(dòng)物基因整合研究。輝瑞聲稱(chēng)，使用人類(lèi)細(xì)胞系，進(jìn)行評(píng)估致癌風(fēng)險(xiǎn)的額外實(shí)驗(yàn)，結(jié)論會(huì)更加具有相關(guān)性。

　　與此同時(shí)，F(xiàn)DA小組成員表示，更長(zhǎng)期的動(dòng)物試驗(yàn)可能會(huì)更有效地捕捉AAV潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA建議追蹤迄今為止接受諾華脊髓性肌萎縮癥治療Zolgensma共計(jì)800多名兒童的健康狀況。此外，專(zhuān)家們還建議對(duì)基因治療成分進(jìn)行更仔細(xì)的審查。

　　但也有業(yè)內(nèi)人士不愿向FDA提出廣泛的建議，因?yàn)槟壳斑€沒(méi)有針對(duì)基因治療的各個(gè)方面制定規(guī)則。安德森癌癥中心生物制劑分析開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人TabyAhsan表示，“我們才開(kāi)始了解基因治療可能存在的科學(xué)問(wèn)題，但現(xiàn)在的情況逼迫我們現(xiàn)在就需要開(kāi)始推動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)化。認(rèn)識(shí)到當(dāng)前的現(xiàn)狀，將有助于我們?cè)谇斑M(jìn)的過(guò)程中，為臨床前研究設(shè)計(jì)提供可靠的建議。”

　　肝**監(jiān)管無(wú)標(biāo)準(zhǔn)可依

　　雖然人類(lèi)AAV基因治療致癌風(fēng)險(xiǎn)可能只是理論上的存在，但肝**是迄今為止的基因療法臨床測(cè)試中報(bào)告的最常見(jiàn)的副作用之一，并且在少數(shù)情況下會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的健康問(wèn)題。

　　在一項(xiàng)由Audentes Therapeutics開(kāi)發(fā)的基因療法的研究中，三名兒童接受了非常高劑量的治療后，出現(xiàn)了嚴(yán)重肝損傷，最終三人不幸死亡。目前，三名患兒的死亡與治療之間的確切聯(lián)系尚不清楚。在接受Zolgensma治療的患者中也報(bào)告了兩例急性肝功能衰竭，并且在多項(xiàng)基因治療研究中，許多血友病患者在治療后，肝酶計(jì)數(shù)出現(xiàn)顯著增加。顯然，肝**已經(jīng)成為基因療法一個(gè)潛在的令人擔(dān)憂(yōu)的副作用。

　　專(zhuān)家們呼吁研究人員應(yīng)該更全面地篩查和評(píng)估受試者先前是否患有肝 臟疾病，專(zhuān)家們認(rèn)為此舉可能會(huì)影響副作用的發(fā)展。美國(guó)國(guó)家糖尿病、消化和腎 臟疾病研究所的肝 臟專(zhuān)家Theo Heller在會(huì)議上表示，“很多研究在早期階段，都錯(cuò)過(guò)了讓肝病學(xué)家參與的機(jī)會(huì)，要知道肝**是基因療法的常見(jiàn)副作用。”

　　會(huì)議主席兼舊金山加利福尼亞大學(xué)帕克癌癥免疫治療研究所副所長(zhǎng)Lisa Butterfield也表示支持仔細(xì)篩查。不過(guò)，委員會(huì)幾乎沒(méi)有就如何最有效地管理肝 臟安全風(fēng)險(xiǎn)提出其他具體建議。值得注意的是，盡管研究表明，肝**最嚴(yán)重的健康后果通常只發(fā)生更高的劑量治療之后，但專(zhuān)家們反對(duì)對(duì)基因治療的測(cè)試劑量設(shè)置上限。

　　此外，一些專(zhuān)家還指出，目前一個(gè)主要的困境，在于難以明確基因治療劑量的構(gòu)成，因?yàn)槌煞种锌赡馨委熜訢NA以外的物質(zhì)。美國(guó)國(guó)家人類(lèi)基因組研究所的高級(jí)研究員Charles Venditti表示，“這種情況可能會(huì)混淆了基因治療的AAV**和毒副作用的問(wèn)題，而造成的這一結(jié)果的原因，又是美國(guó)沒(méi)有基因治療領(lǐng)域的參考標(biāo)準(zhǔn)”。

　　存在風(fēng)險(xiǎn)，但不建議限制劑量

　　會(huì)上，委員會(huì)也提出了許多可能使基因治療試驗(yàn)更加安全的方法，例如改善患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)的入選篩查方式。然而，沒(méi)有一個(gè)小組成員同意以任何方式放慢研究速度，專(zhuān)家們也拒絕了對(duì)基因治療劑量施加上限，以降低風(fēng)險(xiǎn)的想法。

　　對(duì)此，專(zhuān)門(mén)從事基因治療的黑馬咨詢(xún)公司創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Anthony Davies表示，“雖然這次會(huì)議的結(jié)論，對(duì)于基因治療領(lǐng)域臨床前和臨床不良事件等方面來(lái)說(shuō)是積極的信號(hào)，但在很大程度上，專(zhuān)家們的建議并沒(méi)有觸及到可以幫助該領(lǐng)域面向未來(lái)可能采取的具體措施。”專(zhuān)家們表示，由于目前基因療法的生產(chǎn)方式以及某些安全風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估方式不一致，因此很難提出可以普遍應(yīng)用的建議。

　　此前，基因治療臨床試驗(yàn)中發(fā)生的一系列安全事件重新引發(fā)了外界長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)基因療法副作用的擔(dān)憂(yōu)，以及對(duì)使用高治療劑量的顧慮。去年，神經(jīng)肌肉疾病治療研究導(dǎo)致了三名兒童死亡，這似乎也促使FDA盡快尋求專(zhuān)家們的建議。FDA組織和高級(jí)治療辦公室主任Wilson Bryan在周四的會(huì)議開(kāi)幕式上說(shuō)，“FDA對(duì)這一領(lǐng)域的研發(fā)熱情必須謹(jǐn)慎評(píng)估，因?yàn)樗幬镩_(kāi)發(fā)的最大風(fēng)險(xiǎn)會(huì)落在接受研究產(chǎn)品的患者身上。”

　　參考來(lái)源：At FDA meeting, gene therapy experts wrestle with field's blindspots