8月26日，兩家上市公司Incyte和MorphoSys聯(lián)合宣布，Tafasitamab獲得歐洲委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)，聯(lián)合來(lái)那度胺治療成人復(fù)發(fā)或難治性（r/r）彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。這是Tafasitamab繼一年前在美國(guó)獲批后取得的又一個(gè)重大監(jiān)管進(jìn)展。
就在10天之前，Incyte和諾誠(chéng)健華聯(lián)合宣布，就Tafasitamab在大中華區(qū)達(dá)成合作和許可協(xié)議。根據(jù)該協(xié)議條款，諾誠(chéng)健華將向Incyte支付3500萬(wàn)美元的首付款和最高8250萬(wàn)美元的里程碑付款（合計(jì)可達(dá)1.175億美元），由此獲得Tafasitamab在中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)和中國(guó)臺(tái)灣的開(kāi)發(fā)和獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利。Tafasitamab如此受青睞，到底有何特殊之處？
Tafasitamab的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，前期篩選所使用的技術(shù)手段為傳統(tǒng)的"小鼠免疫+雜交瘤技術(shù)+人源化改造"，而獨(dú)特之處在隨后的分子優(yōu)化階段。使用Xmab技術(shù)平臺(tái)，對(duì)抗體的Fc段進(jìn)行改造，通過(guò)改造抗體的Fc端，能夠?qū)⒖贵w與Fcγ受體的親和力提高40倍，從而更好地激活自然殺傷細(xì)胞（NK cells）、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞**（ADCC），和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）介導(dǎo)B細(xì)胞裂解。
Fc段的改造提高了tafasitamab的ADCC和ADCP作用（來(lái)源：參考1）
2020年8月1日，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)tafasitamab上市，用來(lái)與來(lái)那度胺聯(lián)用二線治療r/r DLBCL，商品名Monjuvi。2021年6月，歐洲藥品管理局CHMP發(fā)表了積極意見(jiàn)，建議有條件批準(zhǔn)tafasitamab和來(lái)那度胺聯(lián)合治療及后續(xù)tafasitamab單藥治療，用于治療不符合自體干細(xì)胞移植（ASCT）條件的復(fù)發(fā)和難治彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。
FDA的批準(zhǔn)是基于Monjuvi的II期臨床試驗(yàn)L-MIND的數(shù)據(jù)。L-MIND是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、單臂試驗(yàn)，使用來(lái)那度胺和Monjuvi聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治性DLBCL成年患者。主要和次要終點(diǎn)均達(dá)到，試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：總緩解率（ORR）為55％，完全緩解率（CR）為37％，部分緩解率（PR）為18％；中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為21.7個(gè)月。
安全性方面：Monjuvi的警告和注意事項(xiàng)包括輸注相關(guān)反應(yīng)、嚴(yán)重的骨髓抑制(包括中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血)、感染和胚胎**。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少（≥20%）。
除了與來(lái)那度胺的聯(lián)合治療之外，目前Tafasitamab還在探索與多種藥物的組合療法，相關(guān)研究正在進(jìn)行之中。
B-MIND研究
B-MIND是一項(xiàng)隨機(jī)、雙臂、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、II/III期研究，于2016年啟動(dòng)，在不適合高劑量化療（HDC）和ASCT的r/r DLBCL患者中進(jìn)行，接受Tafasitamab聯(lián)合化療藥物苯達(dá)莫司汀或者利妥昔單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀治療。
2019年11月18日，MorphoSys宣布，B-MIND研究成功通過(guò)預(yù)先計(jì)劃的事件驅(qū)動(dòng)的無(wú)效性的中期分析，此外根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)檢測(cè)委員會(huì)（IDMC）建議將患者數(shù)從此前的330例增加到450例，將于2022年第一季度獲得頂線結(jié)果。
FIRST-MIND研究
FIRST-MIND是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、多中心、Ib期研究，在成人新診斷DLBCL患者中進(jìn)行，在標(biāo)準(zhǔn)治療R-CHOP方案的基礎(chǔ)上聯(lián)用Tafasitamab或者再聯(lián)用來(lái)那度胺。目前該研究正在進(jìn)行中。
其他探索性研究
2020年11月11日，Xencor、MorphoSys和Incyte聯(lián)合宣布，就Tafasitamab + Plamotamab +來(lái)那度胺聯(lián)合治療r/r DLBCL、一線治療DLBCL及治療濾泡性淋巴瘤（FL）達(dá)成全球開(kāi)發(fā)合作。Plamotamab是Xencor利用其XmAb開(kāi)發(fā)的一款CD3×CD20雙抗。
此外，諾誠(chéng)健華將會(huì)探索tafasitamab與其旗下新一代BTK抑制劑奧布替尼（Orelabrutinib）聯(lián)用的潛在臨床益處。
Tafasitamab特殊之處
安全性方面：目前上市的CAR-T都收到了FDA的黑框警告，常見(jiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，甚至可能有嚴(yán)重的神經(jīng)**；Tafasitamab的安全性更好，相關(guān)的不良反應(yīng)僅主要為中性粒細(xì)胞減少。
用藥便利性方面：目前上市的CAR-T產(chǎn)品均為自體來(lái)源，需要針對(duì)每例患者單獨(dú)制備，所需耗費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng)；Tafasitamab則是一種工業(yè)化生產(chǎn)的即用型產(chǎn)品。
治療成本方面：CAR-T產(chǎn)品動(dòng)輒定價(jià)數(shù)十萬(wàn)美元，而Tafasitamab則可以控制得非常低。
Tafasitamab目前的臨床開(kāi)發(fā)策略與同靶點(diǎn)的雙特異性抗體或CAR-T細(xì)胞治療有明顯的差異，如果開(kāi)發(fā)順利，則可以拓展CD19靶向性治療方法的適應(yīng)癥范圍。同樣重要的是，單克隆抗體更小的生產(chǎn)難度使其具有明顯的成本和質(zhì)控優(yōu)勢(shì)，未來(lái)若在相同的適應(yīng)癥上產(chǎn)生直接對(duì)比，即便效果相仿， tafasitamab也能避開(kāi)雙特異性抗體和CAR-T細(xì)胞治療的賽道內(nèi)的激烈競(jìng)爭(zhēng)并進(jìn)行整體取代。
參考來(lái)源：
1. Xencor公司專利：AU 2011203503 A1;
2. https://www.morphosys.com/media-investors/media-center/fda-approves-monjuvir-tafasitamab-cxix-in-combination-with-lenalidomide;
3. Salles G, Duell J, González Barca E, et al. Tafasitamab plus lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (L-MIND): a multicentre, prospective, single-arm, phase 2 study [published online ahead of print, 2020 Jun 5]. Lancet Oncol. 2020;S1470-2045(20)30225-4. doi:10.1016/S1470-2045(20)30225-4;
4. HM Horton, MJ Bernett, E Pong, et al.Potent in vitro and in vivo activity of an Fc-engineered anti-CD19 monoclonal antibody against lymphoma and leukemia.Cancer Res, 68 (2008), pp. 8049-8057.
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