AK104申報上市！40余家本土藥企布局 雙抗未來誰主沉??？

       近期，我國雙抗領(lǐng)域頻傳利好。

       8月19日，百濟神州宣布倍利妥（Blincyto，貝林妥歐單抗）正式商業(yè)化上市，并將覆蓋全國62個城市，83家藥房。貝林妥歐單抗是國內(nèi)獲批上市的首 個且唯一雙特異性抗體，原研為安進公司，國內(nèi)的研發(fā)和商業(yè)化權(quán)力歸屬百濟神州。2020年12月，NMPA附條件批準(zhǔn)Blincyto用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）。

       無獨有偶，8月24日，康方生物宣布CDE已經(jīng)同意公司遞交Cadonilimab（AK104，PD-1×CTLA4）治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的新藥上市申請，并給予優(yōu)先審評資格。Cadonilimab有望成為全球首 個遞交上市申請，并獲得批準(zhǔn)上市的基于PD-1的雙特異性抗體藥物。

       而另一家雙抗龍頭，康寧杰瑞，亦放出重磅消息，石藥集團子公司津曼特生物科技獲得KN026作為單藥及聯(lián)合KN046在中國內(nèi)地治療乳腺癌及胃癌適應(yīng)癥的獨家開發(fā)及商業(yè)化許可權(quán)，康寧杰瑞將有權(quán)收取最高10億元的預(yù)付款及里程碑費用。

       目前，全球已有四款雙抗藥物獲批上市，包括卡妥索單抗（CD3×EpCAM，后退市）、貝林妥歐單抗（CD3×CD19）、艾美賽珠單抗（FIX×FX）和Rybrevant（EGFR×cMet）。在全球雙抗藥物研發(fā)如火如荼的背景下，一批國內(nèi)制藥企業(yè)正加速布局雙抗賽道，處于研發(fā)前列的企業(yè)包括康方生物、康寧杰瑞、恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、百濟神州等。

       Blincyto

       貝林妥歐單抗是一款雙特異性CD19導(dǎo)向的CD3 T細(xì)胞銜接分子，分子量僅55KDa，一端可與B細(xì)胞表面表達(dá)的CD19結(jié)合，另一端可以與T細(xì)胞表面表達(dá)的CD3結(jié)合。通過連接CD19高表達(dá)的惡性B淋巴細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞，貝林妥歐單抗可介導(dǎo)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的溶解。

圖：Blincyto

       Blincyto設(shè)計基于安進公司的BiTE平臺，BiTE是一種串聯(lián)型的單鏈抗體（scFv），不含F(xiàn)c片段。與含有Fc片段的IgG樣雙抗相比，非IgG樣雙抗分子量較小，滲透性較好，可到達(dá)大分子抗體難以到達(dá)的部位與抗原結(jié)合。但缺點是易被腎小球濾過并通過腎 臟排泄；此外，由于缺乏FcRn介導(dǎo)的再循環(huán)作用，易被靶細(xì)胞溶酶體降解，藥物半衰期較短，安進公司的BiTE藥物半衰期僅2個小時。

       針對半衰期過短的問題，安進公司進一步設(shè)計了HLE（Half-life Extended） BiTE分子，本質(zhì)是將Fc結(jié)構(gòu)融入BiTE中，使無Fc端的非IgG樣雙抗分子轉(zhuǎn)變?yōu)橛蠪c端的雙抗分子，提升了雙抗分子量并借助FcRn再循環(huán)功能，延長藥物的半衰期。

圖：BiTE和HLE BiTE平臺

       2014年，貝林妥歐單抗獲FDA批準(zhǔn)上市，用于復(fù)發(fā)/難治性B-ALL的治療。B-ALL適應(yīng)癥的獲批基于TOWER研究，Blincyto相比化療顯著改善患者的OS（7.7m vs 4m），12周完全緩解率為34%vs 16%，持續(xù)緩解時間（DoR）為7.3m vs 4.6m。安全性方面，貝林妥歐單抗存在細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)**（NT），這是T細(xì)胞過度激活的常見不良事件。

       貝林妥歐單抗上市后，銷售額迅速攀升，至2020年達(dá)3.79億美元，同比增長21.47%。隨著貝林妥歐單抗在國內(nèi)啟動商業(yè)化，銷售額有望進一步提升，為r/r B-ALL患者提供新的治療手段。

       我國雙抗布局

       在全球雙抗藥物研發(fā)如火如荼的背景下，我國也有一批企業(yè)涉足雙特異性抗體的研究開發(fā)。從研發(fā)數(shù)量上，我國目前處于臨床階段的雙抗藥物已接近百款；從研發(fā)趨勢上，我國雙特異性抗體的研發(fā)逐漸步入深水區(qū)，產(chǎn)業(yè)化進程持續(xù)加速，合作開發(fā)愈發(fā)活躍；從研發(fā)進程上，康方生物和康寧杰瑞是雙抗領(lǐng)域的龍頭企業(yè)，康方生物的AK104和康寧杰瑞的KN046均處于臨床Ⅲ期。

       （1）康方生物專注于滿足腫瘤、免疫及其他治療領(lǐng)域在全球的未決醫(yī)療需求，公司擁有兩款處于臨床階段的雙抗藥物，分別是AK104（PD-1×CTLA-4）和AK112（PD-1×VEGF）。

       AK104可同時靶向兩個經(jīng)過驗證的免疫檢查點分子：程式性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）及細(xì)胞**T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4），并顯示出PD-1及CTLA-4單克隆抗體聯(lián)合療法的臨床療效以及聯(lián)合療法無法提供的良好安全性。

圖：AK104結(jié)構(gòu)

       目前，AK104正在全球開展超過十項臨床試驗，適應(yīng)癥覆蓋宮頸癌、鼻咽癌、胃癌、肝癌等。其中，公司于2020年中國腫瘤免疫會議上披露AK104治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的臨床試驗結(jié)果，ORR達(dá)47.6%，與PD-1單藥或CTLA-4聯(lián)合用藥相比，療效上出現(xiàn)顯著提升。安全性方面，AK104三級或以上治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率為12.9%，較聯(lián)用方案高達(dá)50%的三級及以上不良事件發(fā)生率明顯下降。公司計劃2021年下半年遞交AK104宮頸癌適應(yīng)癥NDA。

       AK112可同時識別并結(jié)合免疫抑制檢查點分子PD-1和血管內(nèi)皮生長因子VEGF，在阻斷PD-1/PD-L1結(jié)合、解除腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制、殺傷腫瘤的同時，亦可有效地阻斷VEGF-A介導(dǎo)的腫瘤血管生成及免疫抑制, 促進T細(xì)胞腫瘤浸潤以及啟動T細(xì)胞對腫瘤抗原的反應(yīng)，進一步增強恢復(fù)機體抗癌免疫的能力，因此更有效地增強抗腫瘤活性。根據(jù)AK112的Ⅰa期臨床結(jié)果，先前接受過PD-1治療的11名患者使用AK112總ORR達(dá)36%，DCR達(dá)64%，AK112有望為PD-1抑制劑耐藥的實體瘤患者提供更加的治療手段。

       （2）康寧杰瑞創(chuàng)建了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的生物大分子藥物發(fā)現(xiàn)、研發(fā)、生產(chǎn)技術(shù)平臺，包括蛋白質(zhì)/抗體工程平臺、抗體篩選平臺和多功能抗體開發(fā)平臺。公司目前擁有兩款處于臨床階段的雙特異性抗體，分別是KN046（PD-L1×CTLA-4）和KN026（HER2×HER2）。

       KN046由兩種不同的單域抗體及一個Fc片段組成，兩條單域抗體分別靶向PD-L1和CTLA-4。從設(shè)計的角度，單域抗體是目前已知的可結(jié)合目標(biāo)抗原的最小單位，對實體瘤潛在穿透能力更強。此外，KN046并非直接結(jié)合CTLA-4與B7配體的界面，而是通過界面外部以阻斷CTLA-4和B7配體間的結(jié)合，有望提升藥物的安全性。在2021 WCLC上，KN046二線治療NSCLC中位無進展生存期（mPFS）達(dá)3.68個月，mOS未達(dá)到，6個月OS率達(dá)85.6%，12個月OS率達(dá)69.7%。與PD-1/PD-L1抑制劑相比，療效具有明顯優(yōu)勢。

圖：KN046作用機制

       KN026是一款HER2×HER2雙特異性抗體，兩條重鏈的基礎(chǔ)序列分別來自曲妥珠單抗和帕妥珠單抗，可同時結(jié)合HER2的D2和D4兩個非重疊表位。在2020年ASCO上，康寧杰瑞披露了KN026的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)，試驗納入62名先前接受過曲妥珠治療的乳腺癌患者，KN026治療的ORR達(dá)29%（17/62），DCR達(dá)74.2%(46/62)。安全性方面，KN026三級及以上TEAE達(dá)6.45%，包括高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高等。

       小結(jié)

       近年來，我國創(chuàng)新藥研發(fā)迎來新的高潮。在康方生物、康寧杰瑞、百濟神州等龍頭企業(yè)的引領(lǐng)下，雙抗藥物研發(fā)呈現(xiàn)出千帆競技、百舸爭流的熱鬧景象。據(jù)不完全統(tǒng)計，我國布局雙抗藥物的企業(yè)已超過40家。但在熱鬧的背后，須警惕藥物的過度研發(fā)，尤其是靶點的扎堆。以CD3×CD19靶點為例，除了百濟神州引入的Blincyto外，健能隆、綠竹生物等企業(yè)亦布局了這一靶點組合。此外，以Kymriah和Yescarta為代表的CD19 CAR-T、以Zynlonta為代表的CD19 ADC未來亦將激化這一賽道的競爭。因此，在“熱鬧”研發(fā)的背后，研發(fā)速度的比拼、靶點的選擇和商業(yè)化的布局是創(chuàng)新藥企務(wù)必需要關(guān)注的重點。