【深度】仁會生物IPO注冊一年未果，核心降糖藥產(chǎn)品臨床試驗再引爭議

記者 |沈嬌嬌

編輯 |謝欣

       臨床試驗登記網(wǎng)站ClinicalTrials最近公示了科創(chuàng)板擬上市公司仁會生物核心品種貝那魯肽的一項臨床試驗，頭對頭研究比較貝那魯肽和禮來長效降糖藥度拉糖肽二者的降糖效果。

       貝那魯肽是一款自獲批以來就爭議不斷的產(chǎn)品，臨床試驗顯然是其證明自己的最好方式。不過，這個臨床試驗的設(shè)計和意義卻讓人頗為“看不懂”。

       此外，早在一年前仁會生物就已在科創(chuàng)板上市委審議中成功過會，但迄今為止依然未能成功注冊，并在證監(jiān)會現(xiàn)場檢查中被重點問詢，IPO注冊至今“難產(chǎn)”。

       而隨著今年科創(chuàng)板IPO收緊，發(fā)審委對科創(chuàng)屬性關(guān)注度提高，仁會生物的IPO之路還是個未知數(shù)。

       爭議臨床試驗

       根據(jù)仁會生物官網(wǎng)介紹，貝那魯肽（誼生泰）是全球唯一一款全人源GLP-1類藥物，GLP-1受體激動劑被認(rèn)為是目前降糖效果最好的一類降糖藥。在國內(nèi)，目前共有包括貝那魯肽在內(nèi)的8個GLP-1受體激動劑獲批，而從數(shù)據(jù)上看，禮來的度拉糖肽、諾和諾德的利拉魯肽和司格美魯肽被認(rèn)為是其中最好的三款。

       因此，貝那魯肽選擇與度拉糖肽進(jìn)行頭對頭研究，其目的非常明確，便是希望在療效上證明自己足夠出色。某知名醫(yī)學(xué)院教授孟亞華告訴記者，如果此次頭對頭比較結(jié)果顯示貝那魯肽效果更好，企業(yè)確實可以作為一個銷售點進(jìn)行產(chǎn)品宣傳。

       研究方案顯示，本次研究由中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院院長，國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任周智廣牽頭，在廣東省人民醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院展開研究，預(yù)計入組120人.

       而根據(jù)研究方案，貝那魯肽組受試者將每1天接受3次貝那魯肽注射，度拉糖肽組受試者將每7天接受1次度拉糖肽注射，然后比較兩者的降糖效果。

       長期從事新藥臨床開發(fā)工作人士Klaith告訴記者，糖尿病是慢性病，不僅需要長期用藥甚至注射給藥，還必須配合生活方式改變、飲食控制。如果血糖控制不穩(wěn)定，患者不得不頻繁手指扎針測血糖，相當(dāng)痛苦。

       Klaith解釋，為了改善患者管理效果，糖尿病治療企業(yè)一直在優(yōu)化給藥途徑、頻次，盡可能開發(fā)口服藥，盡可能減少注射次數(shù)，以減少患者痛苦，提高依從性。

       而目前上市的所有GLP-1受體激動劑都只能通過注射方式給藥，此次與貝那魯肽頭對頭比較的度拉糖肽，則通過融合蛋白技術(shù)延長半衰期，實現(xiàn)1周1次長效注射。

       而貝那魯肽由于半衰期極短（僅為幾分鐘），進(jìn)入到血液循環(huán)中后被二肽基肽酶4（DPP-4）快速分解而失去促胰島素分泌活性。因此，患者每天需要接受多次注射給藥。

       這也就意味著，就算這項貝那魯肽頭對頭比較度拉糖肽的研究成功了，也只能證明貝那魯肽在1天3針的情況下才能優(yōu)于7天1針的度拉糖肽，這對于本就需要經(jīng)常扎針的糖尿病患者來說頗為痛苦，嚴(yán)重影響患者依從性。

       而另外一個值得注意的點是，此次研究中，貝那魯肽組還會在每3-7天提升1次劑量，最高提升至2.0 mg，然而貝那魯肽在上市時所被批準(zhǔn)的最高給藥劑量僅為0.2mg，兩者相差有十倍之多。Klaith指出，如果2.0 mg劑量屬實，則屬于超說明書應(yīng)用，且缺乏足夠安全性數(shù)據(jù)支持，作為上市后臨床研究不妥，應(yīng)按照3期臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)管理、執(zhí)行。

       因此，從藥物經(jīng)濟(jì)效益上看，這項研究即使成功，它的現(xiàn)實意義究竟又有多少，是否是對臨床研究資源的一種無意義占用？

       對這項臨床試驗，仁會生物對記者回應(yīng)稱，臨床用藥的根本目的，是為了取得更好的療效。公司希望看到貝那魯肽在與同類藥物的比較中能夠顯現(xiàn)出更好的降糖、減重優(yōu)勢，從中國的指南建議和國際上針對重要意見領(lǐng)袖專家的調(diào)查來看，對治療糖尿病的藥物而言，都更加看重安全性和有效性等因素。

       關(guān)于依從性的問題。仁會生物則回應(yīng)稱，評價一款治療藥物，往往以指南的建議為主，《中國2型糖尿病防治指南（2017版）》在“2型糖尿病高血糖治療簡易路徑”中強調(diào)了“藥物療效”、“安全性”、“衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)性”三個方面的特性以及“我國國情”，并未將“依從性”等其他影響因素納入考慮。

       不過仁會生物或許忽略了，如果一款藥品無法保障良好的患者的依從性，其療效則無從談起。由此看來，從患者的依從性角度出發(fā)，貝那魯肽與其他產(chǎn)品相比處于劣勢，而因其療效上也被業(yè)界質(zhì)疑，孟亞華甚至認(rèn)為這是一款me worse（更差）的產(chǎn)品，他表示：“除非價格比較低，使得部分人愿意使用這款藥。”

       昔日數(shù)據(jù)相差懸殊，貝那魯肽藥效存疑

       實際上，自從上市之始，貝那魯肽的一直備受爭議。

       對于糖尿病來說，判斷一款藥物有效性的主要依據(jù)是HbA1c（糖化血紅蛋白）的降低幅度。貝那魯肽3期臨床結(jié)果顯示，其HbA1c的降低幅度為0.26%，降糖效果較為微弱。

       相比之下，此前多個研究顯示，接受度拉糖肽0.75mg和1.5 mg治療26周后，患者HbA1c降幅分別達(dá)到1.22%和1.48%；接受1日1次利拉魯肽治療的患者HbA1c降幅在0.7%左右；1周1次注射不同劑量司格美魯肽治療的患者HbA1c降幅則在2%上下。

       相比之下，貝那魯肽的效果究竟如何，似乎已是一目了然。

       然而，仁會生物的官網(wǎng)上貝那魯肽介紹頁面中，并未對其3期臨床試驗結(jié)果進(jìn)行介紹，反而是掛出了一份“貝那魯肽真實世界研究數(shù)據(jù)”的研究論文，以及一份題為“貝那魯肽真實世界研究數(shù)據(jù)振奮人心”的官方解讀文章。

       仁會生物稱這是一項“多中心、回顧性、觀察性研究”，納入了來自中國兩家中心（唐山市遷安燕山醫(yī)院、秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院）的314例二型糖尿病患者，在常規(guī)診療環(huán)境下接受貝那魯肽治療。是“首 個公開報道的貝那魯肽在真實診療環(huán)境中的用藥數(shù)據(jù)”。

       而吊詭的是，在這項研究中，貝那魯肽的HbA1c降低幅度高達(dá)2.87%，不僅遠(yuǎn)超此前自己的3期臨床試驗數(shù)據(jù)，甚至也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了同類的GLP-1產(chǎn)品。

       同一個藥物，為何兩項臨床試驗卻呈現(xiàn)出差異巨大的研究結(jié)果。

       Klaith向記者詳細(xì)解讀了貝那魯肽這一“真實世界研究數(shù)據(jù)”的論文。他表示，該研究是回顧性觀察研究，即把過往的臨床數(shù)據(jù)拿出來分析，數(shù)據(jù)質(zhì)量可能嚴(yán)重偏倚，因此在循證醫(yī)學(xué)體系中證據(jù)級別較低。而所謂“多中心”，其實也只有兩家地方醫(yī)院的數(shù)據(jù)。相比之下，3期臨床試驗常見的前瞻性隨機對照研究，證據(jù)級別更高，更具說服力。

       孟亞華也告訴記者，一般來說，藥物的效果要以3期臨床試驗為準(zhǔn)。相比于上市后的真實世界研究，3期臨床試驗才是關(guān)鍵性的，嚴(yán)格遵從多中心、雙盲、隨機對照的原則，把對照組和試驗組經(jīng)過設(shè)計，讓兩組人群有非常高的可比性，而且有代表性。4期臨床試驗是對3期的確認(rèn)，不能把結(jié)果作為效果的比較。“像新冠**的真實世界數(shù)據(jù)跟臨床可能有差異，是因為毒株種類改變了，但是糖尿病并不會變。”孟亞華解釋道。

       但仁會生物卻表示，一方面，3期臨床試驗和上市后的研究是兩個不同類型的研究，方案設(shè)計不同，入組患者不同，數(shù)據(jù)沒有可比性。另一方面卻又稱隨機對照臨床試驗的結(jié)局測量多以一個或者一些特定病癥或體征為評價目標(biāo)，而真實世界研究結(jié)局測量多采用有廣泛臨床意義的指標(biāo)，“更具臨床實用價值”。

       而對于此前的3期臨床數(shù)據(jù)仁會生物強調(diào)，貝那魯肽3期臨床中顯示HbA1c的組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，就表明藥品具有效力，

       此外，貝那魯肽的銷售情況也并不理想，雖然其已被納入國家醫(yī)保，但2017年、2018年和2019年貝那魯肽的銷售金額分別僅為1360.71萬元、2681.69萬元和5588.08萬元。

       面對低迷的銷售量，仁會生物在招股書中解釋道，降糖藥物市場相對成熟，貝那魯肽進(jìn)入該領(lǐng)域的時間較晚，所占市場份額相對較低，且目前仍處于市場導(dǎo)入期。

       IPO罕見卡殼一年多

       核心產(chǎn)品備受質(zhì)疑的背后，是仁會生物科創(chuàng)板IPO在過會后卻被“卡殼”1年多時間，目前仍處于證監(jiān)會問詢階段。

       2020年7月31日，仁會生物注冊申請順利通過科創(chuàng)板上市委審議，成功過會。當(dāng)年8月，仁會生物即向證監(jiān)會提交注冊稿。然而1年多時間過去了，公司依然處于證監(jiān)會問詢階段，目前總共收到過三輪問詢函。根據(jù)此前21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道消息，仁會生物在在證監(jiān)會現(xiàn)場檢查中多項問題突出。公司經(jīng)營的諸多疑點暴露，被監(jiān)管層重點問詢，目前還未見仁會生物回復(fù)意見。

       這些問題包括，被仁會生物列入銷售費用舉辦的學(xué)術(shù)推廣會中，公司銷售人員直接用現(xiàn)金支付講課人員勞務(wù)費，但是銷售人員報銷費用和流水記錄之間出現(xiàn)多處不匹配問題。此外，仁會生物參與的部分會議甚至未能提供有效的參會證明，還出現(xiàn)了銷售人員購買假發(fā)票的情況。

       現(xiàn)場檢查中，仁會生物甚至出現(xiàn)疑似商業(yè)賄賂的異常流水，被證監(jiān)會現(xiàn)場檢查中點名關(guān)注。如2017年至2020年期間，仁會生物存在大額購買杉德禮品卡的支付記錄,并根據(jù)領(lǐng)用部門性質(zhì)在賬務(wù)上作為管理費用、制造費用、研發(fā)支出處理，但相關(guān)禮品卡缺少發(fā)放及領(lǐng)用的書面記錄佐證。

       而相比之下，2017-2019年間，仁會生物的銷售費用分別高達(dá)6059.15萬、8532.75萬、1.54億。

       （文中孟亞華為化名）